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第 9 章 抗过敏药及抗溃疡药. 过敏. 过敏性疾病. 2005 年世界变态反应组织 (WAO) 公布了对 30 个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果 : 在这些国家的 12 亿总人口中 ,22%(2 亿 5 千万人 ) 患有过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为 20 ％～ 40 ％，已成为美国第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为 10 ％～ 20 ％ 英国 1/3 的人在一生的某个时期会发生过敏反应， 1/5 的人患有花粉症； 1/5 的学龄儿童受到哮喘的困扰； 1/6 的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。
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过敏性疾病 2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％ 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。
2005年，WHO将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识，共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。2005年，WHO将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识，共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。
过敏反应的发生机制 外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫球蛋白E(IgE)结合，改变细胞膜功能，释放出组胺和其他过敏介质如白三烯、缓激肽、5-羟色胺（5-HT）等，组胺进而与组胺受体（H1）作用，产生一系列过敏反应。 效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克。
组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。
组胺受体 • H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难 • H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加 • H3受体，主要分布在中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制 • H4受体，存在于小肠、脾和免疫细胞
9.1 抗过敏药 H1受体拮抗剂 组胺 H1受体 过敏反应 肥粒 大细 细胞 胞 磷脂酶 抗原 IgE 其它过敏介质 抗过敏药主要是通过拮抗组胺与H1受体结合来产生抗过敏作用。——H1受体拮抗剂
药理作用 H1受体拮抗剂的阻断作用 • 对抗组胺引起的平滑肌痉挛性收缩的作用 • 对抗组胺引起的血管扩张，毛细血管通透性增加，局限性水肿作用。 • 对H2受体兴奋所致的胃酸分泌无影响。 临床应用 1. 变态反应性疾病 防止荨麻疹、变应性鼻炎、可减轻症状。阻止LTs、5-HT等的释放。 2. 晕动病、呕吐 用于晕动病、及妊娠、药物所致的呕吐 3. 镇静催眠 苯海拉明、异丙嗪可用治疗失眠。
H1受体拮抗剂的研究 设计思想 从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链
H1受体拮抗剂的的发展 1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。 哌罗克生 从20世纪30年代至今，已有几十种H1受体拮抗剂用于临床。
H1-receptor blockers 第一代:镇静性抗组胺药1937年~ 80年代 苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等 特点：受体特异性差，中枢神经活性较强
H1-receptor blockers 第二代:非镇静抗组胺药（NSA） 80年代以后 特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等 特点：H1受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死性心律失常。 第三代：非索非那定、左旋西替利嗪 特点：无镇静、嗜睡等副作用；心脏毒性小
H1受体拮抗剂的化学结构类型 • 乙二胺类（X=N） • 氨基醚类（X=CHO） • 丙胺类（X=CH） • 哌嗪类 • 三环类 • 哌啶类
1、乙二胺类 1943年，第一个用于临床的乙二胺类H1受体拮抗剂是芬苯扎胺。两个叔氮原子，两个芳环分别为苯环和苄基。
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效 特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏
2、氨基醚类（X=CHO） 苯海拉明能竞争性阻断H1受体而产生抗组胺作用， 但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作 用的嘌呤衍生物（8-氯茶碱）结合成盐。
结构修饰 1、苯环对位引入取代基 可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。
2、吡啶代替苯环 选择性增强
3、氨基置于环中 活性大于苯海拉明
盐酸苯海拉明 性质： • 溶液呈弱酸性 • 苯海拉明纯品对光稳定 • 在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。 • 被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质 • 与过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌—共轭，紫外吸收 • 叔胺，与生物碱试剂反应 用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗。 与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明
马来酸氯苯那敏 又名扑尔敏 化学名： N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐 性质： • 味苦，与其它酸成盐可改善味觉 • 手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。 90R(-)=(+),药用(+) • 吸收迅速，排泄缓慢，作用持久 用途： 马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。
5、哌嗪类 1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。原因，该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障
6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）
H1受体拮抗剂的构效关系 结构通式 • Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。 • X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)
H1受体拮抗剂的构效关系 3. n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm 4. 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 乙二胺类： 0.48-0.6nm 哌嗪类： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类： 0.48-0.56nm
H1受体拮抗剂的构效关系 5. 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异： • 手性中心近芳环端：右旋体活性高 • 手性中心近氨基端：差别不大 • 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大 氯苯那敏，S-构型的右旋体 的活性是消旋体的2倍，R- 构型的左旋体是消旋体的1/90。
9.2 抗溃疡药 消化性溃疡是常见和多发的疾病 之一。曾有人估计在一般人口中，约 有5-10% 在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠溃疡。
胃溃疡的原因 • 消化性溃疡是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜损伤。 胃酸分泌过多 胃黏膜的抵抗力下降 激活H2受体 激活质子泵
抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药
抗酸药的特点： • 抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。 • 要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。 例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。
碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁：腹泻 氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸收
二．抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物，如哌仑西平 H2 受体拮抗剂 质子泵抑制剂
三．粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫酸铝
四．抗微生物药物 长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。 自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡。
1、组胺（H2）受体拮抗剂 在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤胃分泌的生理调节。
组胺的研究（一）： • 早在1920年，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，进一步研究表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。 • 20世纪40年代出现的抗组胺药物，只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现在的H1受体拮抗剂。
组胺的研究（二） 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。
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