正确认识干扰素带来的HBeAg转换

1. 正确认识干扰素带来的HBeAg转换 北京地坛医院 谢 尧 教授 2009年9月

2. Alpha interferon is the only licensed drug for hepatitis B with immunomodulatory as well as viral inhibitory properties. 干扰素α是目前唯一被批准的同时具有免疫调节 和病毒抑制作用的乙肝治疗药物。 干扰素具有免疫调节和病毒抑制双重作用机制 HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009

3. 亚病毒颗粒 HBV 病毒体 内质网 细胞质 DNA聚合酶 聚合酶 部分dsDNA HBeAg 负链 DNA 包裹了 前基因组的 mRNA HBsAg HBcAg cccDNA mRNA 前核心蛋白/核心蛋白 细胞核 肝细胞 IFN /PEG-IFN 的抗病毒作用－主要作用于RNA水平可减少HBeAg、HBsAg和HBV DNA的产生 IFN  细胞受体 抗病毒蛋白 (2,5-OAS等) 2,5-OAS = 2,5-寡腺苷酸合成酶 Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol.2000;61:367-373.

4. IFN/PEG-IFN 具有免疫调节作用，可引起HBeAg转换和HBsAg清除 APC（抗原递呈细胞） IFN/ PEG-IFN 免疫调节作用 T 辅助细胞 B细胞 细胞毒性T cell 抗病毒作用 天然杀伤细胞 破坏感染细胞 通过活化基因诱发抗病毒状态，预防其他细胞的感染 病毒负荷降低

5. HBeAg血清转换带来持久的疾病缓解 HBeAg(+)肝炎 HBV-DNA >2x106-7 IU/ml 2~15* HBeAg 血清转换 ~5% 90~95% 持续性HBeAg(+) HBV-DNA >2x104-5 IU/ml 5% ~10% 缓解 HBeAg()肝炎 HBV-DNA >2x103-4 IU/ml ~4* ~1.5* ~3* 肝硬化 HBsAg 清除 ~1.2* ~6* 非活动性 携带者 HCC <0.1* *: %/年 Liaw & Chu Lancet 2009

6. 2009 EASL 指南推荐治疗终点 HBeAg(+) CHB 患者 HBsAg 血清清除 (“理想的终点”) HBeAg 血清转换 (“满意的终点”) HBV DNA检测不到 HBeAg(-) CHB患者 HBsAg 血清清除 (“理想的终点”) HBV DNA检测不到 2009 EASL guideline

7. 不同作用机制的药物取得的HBeAg血清转换率有何不同？不同作用机制的药物取得的HBeAg血清转换率有何不同？

8. 干扰素为基础的治疗的效果 Anti-HBs+ Anti-HBe+ HBsAg消失 HBeAg消失 HBV DNA消失 IFN-为基础的治疗 时间

9. 核苷类似物治疗的效果 Anti-HBs+ HBsAg消失 Anti-HBe+ HBeAg消失 HBV DNA消失 核苷类似物 时间

10. 派罗欣停药后半年HBeAg血清转换率达到32％ 整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究 NA均为治疗一年，未停药数据 35 32% 25 22% 21% 21% 20 18% 2－15％ 患者 HBeAg转换率(%) 15 12% 10 5 0 ETV4 LVD4 ADV5 PEG-IFN2a1 LdT2 自然发生 TDF3 • Lau GKK, et al. NEJM 2005; 2. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77;3. Heathcote J, et al. J AASLD 2007； • 4. Chang TT, et al. NEJM 2006；5. Marcellin P, et al. NEJM 2003；6。Liaw & Chu Lancet 2009

11. 派罗欣与替比夫定获得的HBeAg血清转换率 60 整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究 42 50 32 40 29.6 22.5 30 患者 HBeAg转换率(%) 20 10 0 替比夫定 治疗52周 替比夫定 治疗104周 派罗欣治疗 48周停药后 24周 派罗欣治疗 48周停药后 12个月 Lai et al,NEJM,2007；Liaw et al,Gastroenterology,2009； Lau et al, NEJM,2005； Lau et al，2006 EASL

12. 聚乙二醇干扰素alfa-2a (180µg/周) (N=50) 开放、随机研究 (N=100) 恩替卡韦 0.5 mg/天 (N=50) 24 12 36 48 0 治疗周 比较聚乙二醇干扰素alfa-2a和恩替卡韦治疗轻度ALT升高的HBeAg阳性乙肝的研究 Chen X-F, Chen X-P,* Huang J, Chen W-L, Chen R Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Science, Guangzhou, 510080, China Presented at the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), 22–26 April 2009, Copenhagen, Denmark

13. 聚乙二醇干扰素 VS 恩替卡韦治疗中国CHB患者*48周时血清HBeAg和HBsAg转换率 派罗欣 (N=50) 恩替卡韦 (N=50) P = 0.007 12 10 8 6 4 2 0 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 10 41.2 P <0.05 6 患者 (%) 患者 HBeAg 转换率 (%) 12.1 2 0 恩替卡韦 (N=33) 聚乙二醇干扰素-2a (N=34) HBsAg清除 HBsAg血清转换 *ALT<2 ULN, 肝活检证实肝脏炎症 Chen et al, 2009 EASL poster

14. 不同作用机制的药物取得HBeAg血清转换后的持久性如何？不同作用机制的药物取得HBeAg血清转换后的持久性如何？

15. 派罗欣治疗获得持久的HBeAg转换率 治疗后6个月HBeAg 血清转换* n=69 治疗后12个月 持续 HBeAg血清转换 是 否 59/69 (86%) 10/69 (14%) * HBeAg消失及出现抗-HBeAb 1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

16. 派罗欣停药后可出现延迟应答 治疗后6个月未发生HBeAg血清转换* n=103 治疗后6-12个月出现 HBeAg血清学转换 是 否 14/103 ** (14%) 89/103 (86%) * HBeAg消失及出现抗-HBe Ab 1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006

17. HBeAg复发在使用核苷类似物时更常见 达到HBeAg血清转化患者治疗结束后的累计复发率 100 90 80 70 拉米夫定 60 累计 HBeAg复发率（％） 50 40 IFN 30 20 10 0 26 52 78 104 130 156 治疗结束的周数 HBeAg血清转换 Adapted from van Nunen et al. Gut 2003

18. NA诱导HBeAg血清转换后肝炎的复发 • 亚洲国家的研究1,2已经显示，LVD诱导发生HBeAg血清转换后复发率显著高于西方国家3 超过50%血清转换的患者复发提示患者可能需要长期治疗1,2 1. Yoon SK, et al. Intervirology 2005;48:341–349. 2. Lee CM, et al. J Hepatol 2002;37:669–674. 3. Alexander G, et al. BMC Gastroenterol 2005;5:29.

19. NA诱发的HBeAg血清转换比自发性转换者更易复发NA诱发的HBeAg血清转换比自发性转换者更易复发 • 核苷类似物诱发的血清转换结果差于自发性血清转换者 • 较高及较快的HBeAg(-)再激活率 • 随时间血清转换的持久性更差 Lim SG, et al. Hepatol Int 2008;2:A217–A218(Abstract PE1049), and poster presentation at APASL 2008.

20. 不同作用机制的药物取得HBeAg血清转换后的HBsAg清除情况如何？不同作用机制的药物取得HBeAg血清转换后的HBsAg清除情况如何？

21. IFN治疗后HBsAg清除率–短期随访 (P=0.01) 1. 应答: ALT正常，HBV DNA检测不到 (分子杂交) 2. 应答: IFN治疗结束后12个月内HBeAg消失 1. Brunetto et al. Hepatology 1989; 2. Saracco et al. Hepatology 1989

22. IFN治疗后HBsAg清除情况–长期随访 IFN治疗后HBsAg清除率随时间升高 (P=0.01) 应答定义: 1 = ALT正常和HBV DNA检测不到 (PCR) 2 = 应答: IFN治疗结束后12个月内 HBeAg清除 1. Lampertico et al. Hepatology 2003; 2. van Zonneveld et al. Hepatology 2004

23. 干扰素治疗后的HBeAg 转换可引起HBsAg的清除与转换 SVR：干扰素治疗结束后48周时HBeAg转换及HBV DNA 不可检测 R. Moucari et al. Journal of Hepatology 50 (2009) 1084–1092

24. IFN治疗后发生应答的患者HBsAg清除情况 初始研究&长期研究 tiw, 每周3次; MU, 百万单位; SVR, 持续病毒学应答; Peg, 聚乙二醇干扰素 HEPATOLOGY 2009;49:S103-S111

25. 派罗欣治疗获得HBeAg血清转换后获得高HBsAg转换率派罗欣治疗获得HBeAg血清转换后获得高HBsAg转换率 HBeAg血清转换* HBeAg血清转换*＋HBsAg血清转换 32% 27% 87/271 74/271 19% 患者比例 (%) 52/272 11% 9% 8/74 8/87 0% 0/52 派罗欣 + 安慰剂 派罗欣 + 拉米夫定 拉米夫定 Hadziyannis et al. EASL 2005

26. 亚洲病人: 派罗欣±LAM治疗HBeAg阴性乙肝后的HBsAg清除率 N=230, 72％亚洲病人 12% 11% HBsAg清除 9% 7% HBsAg清除的患者(%) 6% 5% 4% 4% 3% HBsAg血清转换 3% 治疗结束 后年 1 2 3 4 5 Marcellin et al. APASL/EASL 2009

27. 目前核苷类似物获得HBeAg血清转换后的HBsAg清除率仍较低目前核苷类似物获得HBeAg血清转换后的HBsAg清除率仍较低 核苷类似物治疗的HBsAg清除率 1.Hoofnagle et al. Hepatology 2007; 2. Marcellin et al. NEJM 2004

28. 结 论 • 免疫控制在慢性乙肝的治疗过程中发挥重要的作用 • 和核苷类药物相比，派罗欣可以取得更高和持久的HBeAg血清转换率（随访1年, 达到42％） • 和核苷类药物相比，干扰素为基础的治疗在取得HBeAg血清转换后可获得更高的HBsAg清除率，派罗欣治疗亚洲病人可达到高HBsAg清除率（随访5年, 达到12％）

29. 谢 谢！