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精神障碍的药物治疗

精神障碍的药物治疗. 武汉大学人民医院 . 精神卫生中心 肖卫东. 学习内容与目标. 回顾（精神病学）. 症状学. 器质性＋躯体性 SCH MD 物质依赖与滥用. 药物治疗. 内容与目标. 精神药物的概念、分类、发展 各类精神药物的作用机制 各类精神药物的代表药物、使用原则和注意事项 （适应症、禁忌症、特点和不良反应）. 精神药物概述. 精神药物的概念. Drugs that have effects mainly on mental symptoms are called psychotropic.

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  1. 精神障碍的药物治疗 武汉大学人民医院. 精神卫生中心 肖卫东

  2. 学习内容与目标 • 回顾（精神病学） 症状学 器质性＋躯体性 SCH MD 物质依赖与滥用 药物治疗 • 内容与目标 • 精神药物的概念、分类、发展 • 各类精神药物的作用机制 • 各类精神药物的代表药物、使用原则和注意事项 （适应症、禁忌症、特点和不良反应）

  3. 精神药物概述

  4. 精神药物的概念 Drugs that have effects mainly on mental symptoms are called psychotropic. ——Oxford Psychiatry 一般来讲，凡能作用于中枢神经系统，并对人类的认知、情感和行为等精神活动有影响的药物统称为精神药物（psychotropic drug）。 ——拟精神病药物（psychotomimetic drug） ——精神病治疗药物（therapeutic drug）

  5. 精神药物使用简介 历史  中世纪 驱魔治疗 1918年 发热疗法 1920年 精神外科 1933年 电休克治疗 • 1937年 胰岛素休克治疗 • 1949年 锂盐 •  1952年 抗精神病药物治疗

  6. 精神药物治疗大事记 • 1954年 Benzodiazepines • 1957年 丙咪嗪 • 1966年 丙戊酸盐用于治疗双相障碍 • 1967年 氯丙咪嗪用于治疗强迫症 • 1988年 第一个SSRI被批准用于临床 • 1988年 氯氮平用于治疗难治性精神分裂症 • 1994年 利培酮通过美国FDA批准 • 1996年 奥氮平上市 • 2002年 阿立哌唑获美国FDA批准

  7. 精神药物分类（按临床作用特点） • 抗精神病药物 Antipsychotics • 抗抑郁药物 Antidepressants • 心境稳定剂 Mood stabilizer • 抗焦虑药物 Anxiolytic • 镇静催眠药物 Hypnotics • 精神兴奋剂 Psychostimulant ——Oxford Psychiatry

  8. 分类-----临床作用特点 一、抗精神病药（antipsychotics） 二、抗抑郁药（antidepressants） 三、心境稳定剂（mood stabilizers） 抗躁狂药（antimanic drugs） 四、抗焦虑药（anxiolytic drugs） 五、其它：精神振奋药（psychostimulants） 脑代谢药（nootropic drugs）

  9. 一、抗精神病药（Antipsychotics）

  10. 相关内容 • 简介 • 分类及作用机制 • 临床应用——适应症/禁忌症 常用药物及药物选择 用法和用量 不良反应和处理 • 药物间相互作用

  11. 抗精神病药的发展 30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s 氯氮平 利培酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 奥氮平 氟奋乃静 思瑞康 硫利达嗪 齐哌西酮 奋乃静 Aripiprazole

  12. 抗精神病药物种类 • 典型 vs. 非典型 • 第一代 vs. 第二代 第三代（？）

  13. 典型和非典型抗精神病药比较 典型药非典型药 镇静作用 较强 较弱(氯氮平除外) 受体作用谱 窄，以D2为主 广，5－HT2>D2 催乳素↑ 常见 较少(利培酮除外) 疗效 佳 相当或更优 靶症状 窄 广 阳性症状好 好 阴性症状 差 较好 认知症状 差 较好 EPS 明显 轻 TD 多见 少或无

  14. 抗精神病药物的种类（WPA共识声明） 药物种类： 第一代抗精神病药物—D2受体阻断剂 第二代抗精神病药物—5HT2/ D2平衡拮抗剂 （？）第三代抗精神病药物—D2受体阻断/D1部分激动/ 5HT2阻断/ 5HT1部分激动（DA、5HT系统稳定剂）

  15. 抗精神病药的临床效应 Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.

  16. 经典（典型）抗精神病药 • 在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关/TD • 血清PRL增加 • 按照化学结构再分类:吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯甲酰胺类 • 不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药） • 按受体作用谱分为： • -SDAs（Dopamine-Serotonin Antagonists） • 利培酮，Sertindole(舍吲哚)，zipracidone(齐哌西酮) • -MARTAs（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, ）:氯氮平、再普乐、奎硫平 • -选择性D2/D3受体拮抗剂：氨磺必利（amisulpirid） • -D2、5-HT1A受体部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂：阿立哌唑 分 类 抗精神病药既往分类

  17. 抗精神病药物作用机制 • 受体药理学发展 • SCH临床症状的递质基础 症状DA 5-HT NE 谷氨酸 阳性症状 阴性症状  情感症状   认知症状   

  18. 典型抗精神病药的作用机制 • DA(D2)受体作用-----多巴胺假说 • 苯丙胺致精神病； • 嗅隐停致精神病； • 早期抗精神病药均有D2受体拮抗作用 • 无EPS，无疗效 • 高效价药物也具有较高的EPS发生率

  19. 多巴胺通路 Basal Ganglia Nucleus accumbens a Substantia nigra c b hypothalamus d Tegmentum

  20. D2受体拮抗 阳性症状 中脑-边缘 中脑-皮层 阴性症状 心境症状 认知症状 黑质-纹状体 EPS 结节-漏斗 催乳素 J Clin Psych 1998(16) (monograph)

  21. 非典型抗精神病药的作用机制 • 多受体作用 -D2+5-HT2A 5-HT2/ D2 ↑--EPS↓ 改善认知功能 -D2、D3、D4、5-HT2A…….. • D2/D3受体的选择性作用 • D2、5-HT1A部分激动剂

  22. 用来解释“非典型”抗精神病药“非典型性”的几个假说用来解释“非典型”抗精神病药“非典型性”的几个假说  5-HT2/D2比值假说 (Meltzer HY et al. 1989)  D4/D2比值假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997) 快速D2受体解离假说

  23. D2快速解离 （短暂性 D2占据) 假说 所有的抗精神病药 (典型或非典型) 都以相似的速率与D2受体相结合；  不同之处在于它们从D2受体脱离的速率有快慢之分；  解离系数快、对D2受体亲和力低是非典型抗精神病药物的主要特性； (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001)

  24. 药理作用 （1）主要药效作用为D2 /5-HT2受体阻断作用，起到抗精神病效果，及引发相关不良反应。 （2）其他药理作用：α1、α2肾上腺素能受体、毒蕈碱能M1受体、组胺H1受体等阻断作用，与药物引发不良反应相关。

  25. weight gain drowsiness H1 inserted blurred vision constipation LAXATIVE drowsiness dry mouth M1 inserted Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

  26. decreased blood pressure dizziness inserted Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

  27. 适 应 症 （1）控制幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、激越、紧张症候群等具有明显疗效。 （2）主要用于治疗精神分裂症、分裂情感性精神障碍、偏执障碍及伴发精神症状的心境障碍、偏执障碍、躁狂症及伴发精神症状的心境障碍，谵妄和痴呆伴发的行为精神障碍，继发于躯体疾病，物质依赖等的精神症状，儿童期相关障碍。

  28. 急性期药物治疗原则 一、一旦确诊，即开始药物治疗 二、以单一用药为宜；合理选择药物 三、用药个体化 四、小剂量起始，根据病情和治疗场所掌握药物滴定速度 五、足量足疗程治疗 六、定期认真评定疗效和不良反应，积极调正治疗方案 七、掌握适应症，排除禁忌症 药物选择——主要根据病人状况及药物作用特点：体质（年龄、性别、躯体情况及伴随疾病）、症状、既往用药史、服药依从性、经济状况等。

  29. 精神分裂症的症状变迁（引自Csernansky, 2002） 精神病性症状 症状严重程度 阴性症状 认知缺陷 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 诊断时间 (年)

  30. Sch维持期治疗的意义和疗程 目的：减少Sch 的复发 两年观察： 安慰剂：80%复发 维持治疗：40%复发 疗程：首发、缓慢起病---2~5年 急性发作、迅速缓解---稍短 反复发作、波动、缓解不全---终生 剂量：传统药物---1/2 ~2/3治疗量 新型药物---略低于治疗量

  31. 抗精神病药物不良反应

  32. （一）常见不良反应

  33. 8、心血管系统 机制：比较复杂，可能与药物致迷走神经松驰，反射性心动过速及α-肾上腺素能受体阻断作用有关，或可能对心肌的直接作用等 表现：有血压变化、心动过速或过缓，EKG变化（ST-T波改变，T波平坦或倒置、Q-T间期延长，心律改变传导阻滞等）。心律紊乱（如心室纤颤、心室扑动）可致猝死。 药物：第一代、第二代药物均有报导。 处理：既往有心脏病史、心肌梗塞、心律失常者需慎重用药并行生命体征监测。

  34. （二）严重不良反应

  35. 1、恶性综合征，或称高热征候群 机制：尚不清楚，可能与DA功能下降有关。 发生率：（我国）0.12-0.2%；欧美0.07-1.4%， 男：女=2：1 危险因素：药物更换过快、剂量骤变、合并用药、脑病患者、紧张症者、酒药依赖者。死亡率20-30% 表现：高热、肌紧张、意识障碍、植物神经功能 不稳定，病程数小时~数日 处理：支持、对症治疗，溴隐亭5mg 4小时一次。 ECT治疗

  36. 2、诱发癫痫 机制：药物降低抽搐阈，剂量依赖性。 药物：均可引发、氯氮平较多见（年发生率： 300mg/d，为1-2%；300-600mg/d，3-4%； 600-900mg/d, 5%）。 处理：并用抗痉挛药（避免合用卡马西平）。 减量或换药。监测血药浓度和EEG。

  37. 3、血液系统改变 药物可诱发WBC改变，多为WBC减少，重为粒细胞缺乏。偶见红细胞、网赤细胞下降。 机制：特异质反应：骨髓抑制，原因和机制不详。 药物：均可引发，氯氮平是其他药物的10倍。 发生率1-2%，女性多见。 处理： ①WBC低于3000mm3粒细胞低于1500，监测WBC，每周二次； ②WBC低于2000，粒细胞低于1000，停用氯氮平，每日临测血常规，骨髓检查，支持疗法，抗感染、升白药。无合并症，则一周后WBC回升，2-3周正常，今后不宜再服此药

  38. 4、猝 死 生前无致死性疾病，突然死亡，死后尸检未发现可解释的死因，发生率0.5%. 机制：尚不明了。可能与药物抑制细胞膜泵，使细胞内外K+失衡致心肌应激性升高，异位自律性增加致心律紊乱、心脏骤停。 临床表现：昏厥、抽搐、紫绀、心跳呼吸骤停。有报导提出氯氮平治疗者约1/3000-4000会发生猝倒休整和吸抑制或心脏停搏。 处理：复苏抢救。重在预防：抗精神病治疗前排除心脏疾病，治疗中监测心电图。

  39. 5、过量中毒 可能缘于自杀或服误 临床表现：第一代药物主要表现嗜睡→昏迷，严重的Eps、抽搐、低血压，瞳孔散大（严重者瞳孔可缩小），EKG改变，可并发肺水肿、脑水肿、急性呼吸循环衰竭和弥漫性血管内凝血。抢救不力可致死。 处理：早发现、早诊断、洗胃、支持治疗和对症治疗（抗休克、升压、扩充血容量、纠正心律、慎用中枢兴奋剂、防惊厥，必要时可用美解眠、利他林、促进意识恢复）。

  40. 药物体内过程与临床应用 1、血浆蛋白结合率 2、药物代谢酶（抑制/诱导） 3、半衰期 4、药物相互作用： MAOIS+TCAS→5-HT综合症； NLP+TCAS /a-Ach→胆碱能危象 5、年龄 6、躯体情况

  41. 抗精神病药物治疗中药物间相互作用 一、抗精神病药物与酒精：增强中枢抑制作用、认知功能减退。加重EPS，引发呼吸抑制、低血压、肝毒性。 二、抗精神病药物与锂盐：增加发生意识障碍、恶性症候群的危险、加重EPS、降低氯丙嗪、氯氮平的药物浓度。 三、与卡马西平：诱导肝脏代谢酶，明显降低氟哌啶醇、氯氮平血浆浓度；增加氯氮平发生粒细胞缺乏的危险 四、TcAs：增加TcAs 血药浓度、诱发癫痫；加剧抗胆碱副作用 五、SSRIs：氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明抑制肝脏代谢酶，增加NLP血药浓度，导致不良反应发生或加剧 六、升压药或降压药：逆转肾上腺素升压作用；增加ß受体阻断剂及钙离子通道阻断剂的血药浓度导致低血压 七、与MAOIs：增加恶性症候群的危险、增加抗胆碱能样不良反应和Eps的发生。

  42. 第一代抗精神病药物的代表药 氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静及其长效剂 氟哌啶醇及其长效剂 舒必利等

  43. 临床应用的局限性 （1）不能改善认知功能 （2）对阴性症状作用微小，并可产生继发 阴性症状 （3）约30%患者的阳性症状不能有效缓解 （4）引发Eps和TD的比例较高 （5）由于上述，影响患者用药的依从性 （6）药物对患者工作能力改善不明显

  44. 第二代抗精神病药 作用特点： （1）药物具有较高的5-HT2受体阻断作用， 又称DA/5HT受体拮抗剂（SDAs）。 （2）对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用 更具有选择性。 （3）临床作用谱广，引发Eps比率较小或不明显。 （4）目前已在我国上市的药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平和奎硫平。

  45. 1、氯氮平（Clozapine） 1958年瑞典首先被发现，1972年在瑞典等国上市。 1975年因发现可致粒缺而停用。 20世纪70年代氯氮平应用于我国临床至今。 20世纪80年代后期国际多中心研究发现氯氮平治疗 难 治性精神分裂疗效优于氯丙嗪。 1990年美国FDA同意氯氮平用于治疗难治性和严重 Eps及TD患者。

  46. （1）氯氮平的药代学特点 口服制剂，达峰时间2hr。 生物利用度27~47%，t1/2 12小时。 一周达稳态浓度（血浆），蛋白结合率94%。 老年人血药浓度高出年青人的2倍。 治疗有效浓度为350µg/ml。 在肝脏经去甲基和氧化代谢，80%以代谢产物形式从尿液或粪便中排泄。

  47. （2）氯氮平的药理学特点 ①氯氮平为多受体作用的药物。 ②低D2受体/5HT2受体作用比例。 ③对中脑边缘区域DA系统作用的选择性。 ④对5HT2受体，α1、α2-肾上腺素能受体有 较强的阻断作用。 ⑤对组胺H1、乙酰胆碱毒蕈碱样M1受体有强 亲和性。 因此，氯氮平临床作用具广谱性和引发多种不良反应。

  48. （3）氯氮平治疗的适应证 难治性精神分裂症患者、分裂情感性精神病患者 迟发性运动障碍患者 其他难治性精神障碍者，如广泛性发育障碍。 治疗剂量：200-600mg/d。

  49. （4）氯氮平的不良反应 过度镇静、流涎 中枢与外周抗胆碱能作用 心血管系统的反应 体重改变、糖脂代谢障碍 血液系统改变，WBC增高或减少 粒细胞减少或缺乏

  50. （5）氯氮平的过量中毒 临床表现类似经典抗精神病药物，但无Eps，主要表现为： ①警觉性下降：嗜睡→昏迷 ②心动过速、心律失常、低血压 ③中构和周缘的抗胆碱有症状、瞳孔缩小 ④口服一次量大于2g者，死亡率高达12%。主要死亡原因为心肺衰竭。心肌炎、心肌病可致猝死 测定血浆氯氮平浓度，可识别氯氮平过量中毒。

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