浅析 HIT ：心外科术后隐性杀手

1. 浅析HIT：心外科术后隐性杀手 华中科技大学附属协和医院心血管外科 史嘉玮 2012年6月

2. 我们的监护室

3. 患儿男性，1岁8月，体重9kg 诊断：复杂先心病，室间隔缺损型肺动脉闭锁、动脉导管未闭 停机后低心排，经手术切口行右房-主动脉ECMO辅助，延迟关胸。 第13d脱离ECMO，辅助290h ICU内输注血制品、腹膜透析、抗感染、强心、利尿、营养支持，第41天转出第62天出院。

4. HIT释义 英译汉—— • vt.& vi. 打，打击； 碰撞 • vt. 击（球）；（在精神上）打击（某人）； 猜中； 迎合 • n. 打，打击； 碰撞；（演出等）成功； 批评，讽刺 • vi. （风暴、疾病等）袭击； 抨击；（偶然）碰上；（突然）想到（与 on，upon 连用） 专业术语—— Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素诱导血小板减少症 肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降50%或绝对值低于 150×109/L，停用肝素后血小板计数恢复正常

5. 肝素诱导血小板减少症 • 多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50％或绝对值降至50-80×109/L，停药后4-14天恢复正常。 • 主要危害并非出血，而是血栓栓塞。 • 若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。 • 与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。

6. U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths Deaths per year 90,000 40,000 〈 1000 Medical errors percent

7. 流行病学 • 既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很低，除停用肝素外尚无特异性治疗。 • 国内暂无流行病学调查，国外最早1970年报道， 1990年后呈上升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%，病死率可达30%。 • 美国每年约1200万人（1/3住院患者）因心血管手术；动静脉留置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患HIT，12万人伴血栓症，3.6万人死亡。 Blood 2005;111(20):2671-83 N Engl J Med1995;332:1330-5

8. 流行病学 实际发生率—— • 应用牛肝素>猪肝素 • 应用普通肝素>低分子量肝素>磺达肝癸钠（fondaparinux） • 静脉注射>皮下注射 • 外科>内科>产科 • 使用剂量大且长者更多见（第5d始，第10-14d为高峰） • 病重（如败血症）、高龄患者多见 • 黑人>白人，女性>男性 Annu Rev Med 2010;61:77-90

9. 普通肝素 UFH • 1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。 • 人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。 • 主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。 • 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。 • 当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。

10. 普通肝素 UFH • 主要通过与抗凝血酶ATⅢ结合，形成ATⅢ-肝素复合物，加强AT反应1000倍，抑制FⅡaFⅩa（共同通路），抑制ⅨaⅪaⅫa（内源途径）。 • 由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等，故UFH适合心脏外科体外循环。 • ACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。 • 主要副作用自发性出血、血小板减少。

11. 低分子量肝素LWMH • 提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。 • 很少与血小板结合，对因子Ⅹa抑制比对Ⅱa强3-5倍，生物利用度达100％，皮下注射t1/2长达4-7h，故副作用较UFH小。 • WHO 规定LMWH抗Ⅹa/抗Ⅱa活性比值>2.5。 • 由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。

12. HIT发病机制 凝血级联反应 肝素作用机制 Eur Heart J 1998; Suppl 19:8 N Engl J Med 1996; 334:724

13. 血小板活化脱α颗粒，PF-4被释放入血与肝素结合，构象改变形成抗原，以T细胞依赖方式诱导抗PF-4 /肝素抗体（又称HIT抗体）（80％为IgG）。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物与邻近血小板FcγIIa受体结合，导致更多血小板活化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒（如血清素、组胺、血小板生长因子及Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程周而复始，一方面使血小板数量急剧下降，另方面导致矛盾性血栓形成。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物还损伤、活化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组织因子，增加血栓形成风险。 PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。 HIT发病机制 Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31

15. HIT发病机制 • 血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。 • 心脏手术后25-51％HIT抗体，只有1-2%临床HIT（血小板减少合并或不合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。 • 发病与高浓度PF-4﹑高滴度IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等相关。 • 非免疫可诱发免疫反应，HIT抗体活动期达50 天，抗原存在期达85 天。

16. HITT HIT 隐性HIT HIT临床特点 血清HIT抗体阳性者分型—— ① 隐性HIT： 产生HIT抗体，但无血小板减少症。 ② HIT： 产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。 ③ HITT： 产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症 和血栓栓塞症，即HITT。

17. HIT临床特点 临床分为两型—— • Ⅰ型最常见，非免疫介导，主要在初次UFH后1-3天，由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（3天内），预后较好。 • Ⅱ型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5-14天，表现为明显血小板减少（＜100×109/L），持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后较差。

18. 动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管，导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见，多见下肢深静脉、肺动脉，可因坏疽截肢。动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管，导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见，多见下肢深静脉、肺动脉，可因坏疽截肢。 10-20％肝素注射部位痛性红斑、硬结或皮肤坏死。 2-3％HIT出血性肾上腺坏死。 血小板计数进行性下降往往首发症状， 常见于应用肝素5天后，停药5-7天以上恢复正常。

20. HIT临床特点 特殊类型—— • 速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约25％），再次肝素治疗后24h内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射2-30min或皮下注射2h后，发热寒战、低血压和/或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。 • 迟发型指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。 • 自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。

21. 疑诊症状—— • 轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成 • 肾上腺出血性坏死（2-3％） • 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽 • 静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、 • 一过性健忘等 • 肝素注射部位皮损（10-20％） • 既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降 • 肝素治疗5天出现血小板计数下降>50%，即使 • 绝对值>150 x 109/L

22. HIT实验室检查 • 血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素24 h内测1次；若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与基础值比较；UFH 期间隔日测1次直至停用；预防剂量UFH、LMWH、由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时，每2-3d测1次） • 功能性测试：① 肝素诱导血小板聚集试验（heparin-induced platelet aggregation, HIPA）较简单，敏感性特异性均不足 ；② 5- 羟色胺释放试验（serotonin release assay, SRA）敏感度90-98%特异度达95%，被视为“金标准”。 • 免疫学检测：ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM，敏感度97-100％特异度74-86％，对心脏手术者阴性预测率>95％。 Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49. Mayo Clin Proc 2005;80:988-90.

23. ①接受肝素治疗时，血小板<150×109/L； ②停用肝素后，血小板计数恢复正常； ③并发血栓栓塞性疾病； ④结合HIT抗体检测； ⑤除外其他导致血小板减少原因 HIT诊断

24. HIT诊断 4T评分系统 6-8分高度可能；4-5分中度可能；0-3分低度可能

25. HIT鉴别诊断 • 假性血小板减少（如血液稀释） • 血小板生成减少（如骨髓抑制） • 血小板破坏增加（如抗磷脂综合症、VAD及其他药物诱导性血小板减少、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜）

26. HIT治疗 • 高度警惕，早诊早治 • 停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源 • 抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和抗Xa制剂以降低血栓形成风险 • 不提倡输注血小板，避免早期使用华法林 • 对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后2-4周；对血栓形成者则持续3-6月

27. HIT治疗目前推荐替代药物—— • 来匹卢定Lepirudin（重组水蛭素）（证据1C） • 阿加曲班Argatroban（证据1C） • 比伐卢定Bivalirudin（证据2C） • 磺达肝癸钠Fondapafinux（证据2C） • 达那肝素Danaparoid （证据1B）

28. 阿加曲班（argatroban）—— • DTI代表性药物。 • 竞争性、可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活，使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血，不依赖体内AT水平，抑制血小板聚集却不影响生成。 • 20ml/100mg/支，推荐剂量2μg/kg·min静注，目标APTT延长至基线1.5-3.0倍。 • 美国FDA 批准用于预防、治疗HIT和HITT。 • 为降低出血风险，主张降低剂量并监测APTT。 Can J Hosp Pharm2009;62:290-7

29. 维生素K拮抗剂（VKA）—— • VKA应用初期，蛋白C、蛋白S下降易致一过性高凝状态，若诊断HIT应停用且VitK 5-10 mg拮抗。 • HIT血小板明显下降阶段不能应用VKA。 • DTI治疗后血小板上升>150×109/L，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA： • ①血小板计数恢复正常并达平台期； • ②INR达标后48 h； • ③DTI等与华法林重叠最少5 d。 • 总抗凝时间最少2-3月。

30. HIT治疗 对重症HITT者血浆置换—— ①去除血循环免疫复合物（PF-4 /肝素-抗体）、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成； ②立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间； ③血小板可很快恢复正常。

31. HIT预防 • 倾向选择猪源性而非牛源性肝素。 • 倾向选择LMWH而非UFH。 • 尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。 • 尽可能减少留置导管肝素冲洗。 • 密切监测血小板计数，尤其肝素治疗10000IU/d或超过5天。 • HIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发HIT危险性较小。

32. HIT在心脏手术的处理 • 术前确诊或高度怀疑者 • ①应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2； • ②应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素﹑重组水蛭素、阿加曲班； • ③术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。 • 急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。 • HIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再次使用肝素致HIT风险。因此，建议体外循环术中肝素抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。

33. 心脏移植防治HIT • 需明确心脏移植受者有无HIT抗体。 • 应用UFH仅限于手术过程，不建议LMWH，因t1/2更长，且不能被鱼精蛋白完全中和。 • 有HIT病史者若血小板计数恢复但HIT抗体存在，可在术前、术后选用非肝素抗凝药物。 • 肝功异常而肾功正常，可选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠； • 肾功异常而肝功正常，可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定； • 肝肾功能异常，应用减量阿加曲班或比伐卢定（Ⅱa 类推荐C 级证据）。

34. 第9届ACCP指南： • 肝素使用人群中，临床HIT风险>1%者，用药第4-14天常规每2-3天血小板计数（2C）或直接停药；临床HIT风险<1%者，不予监测血小板计数（2C）。 • 肾功能正常HIT患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（2C）； • HITT合并肾功能异常者，推荐阿加曲班（2C）； • 急性或亚急性HIT患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（2C）。 • 急性HIT患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至临床症状缓解、HIT抗体转阴（2C）。 • HIT抗体转阴后再行心脏手术时，推荐短期应用肝素而不是非肝素抗凝药物（2C）。 • 急性或亚急性HIT患者急诊PCI时，推荐比伐卢定（2B）、阿加曲班（2C）。 • 急性或亚急性HIT患者CRRT时，推荐阿加曲班、达那肝素（2C）。 • 有HIT病史者CRRT时，推荐局部应用枸橼酸（2C）。 • 急性或亚急性HIT妊娠患者，推荐达那肝素（2C）。 • HIT急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服VKA（2C）。 CHEST 2012; 141:e495S–e530S

35. 感谢聆听！