ÜNCEL - PowerPoint PPT Presentation

slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
ÜNCEL PowerPoint Presentation
play fullscreen
1 / 69
ÜNCEL
274 Views
Download Presentation
jayme
Download Presentation

ÜNCEL

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. M M U N O S U P R E S İ F U İ G YGULAMALAR ÜNCEL UZM. DR. İBRAHİM AKDAĞ

  2. Transplantasyon Alıcının grafta immün yanıtı Rejeksion

  3. Üriner Obstrüksiyon; pıhtı, stenoz Üriner Komplikasyon Üriner fistül Non- İmmunolojik Vasküler Komplikasyon Arteriyel, venöz tromboz ve stenoz Siklosporin, OKT3 Erken Allograft Disfonksiyon İlaç Toksisitesi ATN Antibiyotik, antiviral, vb. * Rejeksiyon Hiperakut Akselere Akut İmmunolojik Rekürrent Glomerulonefrit De Nova Glomerulonefrit CMV İnduced Glomerulonefrit

  4. Other apoptotic stimuli A B C Nuclear damage Chromatin cond. DNA cleavage PARP cleavage Lamin cleavage FasL Fas Fas ligand mRNA transcription FaDD TCR CTL Caspases Lysis Granule contents Perforin Granzymes A& R Granzymes Target cell GRAFT’ın TAHRİBİ

  5. APC Antijenik Sinyal (I) Kostimülatör Sinyal (II) IL-2-R mAb OKT3 mAb CTLA-4-Ig IL-2 reseptörü TCR Postreseptör Sinyal (III) T Hücresi Rapamisin  Ca 2+ CsA De novo purin sentezi FK506 AZA P Aktive kalsinörin S G1 MMF NFAT Hücre Siklusu G2 NFAT M + IL-2 GEN UYARICISI

  6. APC CTLA-4-Ig Anti-CD154 Basiliximab Daclizumab B7 Poliklonal Ab (-) İkinci uyarı (-) Üçüncü uyarı İlk uyarı IL-2 MHC CD4/B IL-15 ve diğerleri IL-2 THC (-) OKT3 CD3 Diğer sitokin reseptörleri CD2B Tirozin kinaz IL-2R PLC C1 Tirozin kinaz (-) Sirolimus (Rapamisin) TOR DAG PIP2 IP3 PKC Siklin Denova nükleetid sentezi CD2BRC Hücre içi Ca++↑ Fas G1 S Hücre siklusu (-) CsA FK506 (-) G2 Kalsinörin M (-) NFTAa NFTAi Azathioprin Mikofenolat Mofetil (-) Steroid Sitokin ve diğer T hücre genlerinin aktivasyonu

  7. T HÜCRESİ TCR CD2B CD2 CTLA4 LFA1 CD4/B CD3 B7 ICAM1/2 MHC B7 CD4B/LF A3 APC

  8. Renal Transplantasyonda immunsupresyon İndüksiyon tedavisi İdame immunosupresyon Akut rejeksiyon atağının tedavisi

  9. İKİLİ TEDAVİ REJİMLERİ AZA + PRD (konvansiyonel tedavi) Csa + PRD Tacrolimus + PRD MMF + PRD RAPA + PRD Kortizonsuz rejimler CsA + AZA Csa + MMF CsA + RAPA Tacrolimus + AZA Tacrolimus + MMF Tacrolimus + AZA RAPA + MMF

  10. ÜÇLÜ TEDAVİ REJİMLERİ CsA + AZA + PRD Csa + MMF + PRD CsA + RAPA + PRD Tacrolimus + MMF + PRD MMF + RAPA + PRD

  11. GLUKOKORTİKOİDLER • Akut rejeksiyon, indüksiyon ve idame tedavisi • Etkinliklerine eş toksisiteleri • Merkezler arasında protokol farklılıkları • Özellikle erken dönemde aşırı doz kullanma Hricik et al. Transplantation 1994, 57, 979

  12. KORTİKOSTEROİDLER • Monosit ve makrofajların IL-1 salgılamasını suprese ederler • Aktive lenfositlerin G1 fazından S fazına geçişini engellerler • Monosit, makrofaj ve PNL’lerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini inhibe ederler • Lenfositlerin ekstra vasküler kompartmana itilmelerine neden olurlar

  13. KORTİKOSTEROİDLERİN YAN ETKİLERİ • Büyüme geriliği • Kemik avasküler nekrozu • Osteopeni • Artan enfeksiyon riski • Geçiken yara iyileşmesi • Katararakt • Hiperglisemi • Trunkal obezite • Aydede yüz • Bufalo boyun

  14. KORTİKOSTEROİDLERİN YAN ETKİLERİ • Hiperglisemi, DM • Hiperlipidemi • Sodyum ve su tutulması • Hipertansiyon • Hipopotasemi • Osteoporoz • Aseptik nekrozlar • Steroid myopatisi • Derinin incelmesi ve frajilleşmesi • Ekimoz ve peteşiler • Strialar • Yüzde eritem, akne, kıllanma • Yara iyileşmesinde gecikme

  15. GLUKOKORTİKOİDLERİN TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ • Kardiyovasküler hastalık (önemli mortalite riski) • Avantajları: • Daha düşük kan basıncı • Daha iyi diyabet kontrolü • Daha düşük kolesterol seviyeleri • Dezavantajları: • Akut rejeksiyon riski artışı • Graft fonksiyonunda yüksek oranda bozulma • Tüm graft survisinde azalma Radcliffe et al. Lancet 1996, 348, 643

  16. Yeni İmmunsupresif İlaç Kulanımında Steroid Tedavinin Sonlandırılması Vanrenterghem Y. Transplant Proceedings 1999; 31: 7

  17. 20 KS Kesilme Çalışmasının Meta-analizi • Yüksek graft yetmezliği riski • Artmış akut rejeksiyon hızı • Transplantasyondan sonra ilk 6 ay içinde kesilmemelidir • Yeterli alternatif immunosupresyon şarttır • Erken steroid kesilmesi; posterior polar katarakt, avasküler kemik nekrozu veya osteoporoz gibi • komplikasyonların riskini azaltmaz Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1910 Gomez et al. Transplant Proc 2001; 33: 3263

  18. GLUKOKORTİKOİDLERİN TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ Glukokortikoidlerin tedaviden çekilmesinden yarar görebilecek gruplar Kardiyovasküler hastalık riski artmış olanlar Kemik kitlesi azalmış olanlar (özellikle yaşlı kadınlar) Diyabetik olanlar İnfeksiyon riski olanlar Zarar görebilecek gruplar Donor - alıcı missmatch olanlar İki ve daha fazla transplant olanlar Bozulmuş graft fonksiyonlular

  19. AZATHİOPRİN (AZA) • Purin antimetabolitidir Denovo purin sentezini inhibe eder • DNA sentezini engelleyerek lenfositlerin proliferasyon ve birçok fonksiyonunu inhibe eder • Sadece S fazına spesifik sitolitik etkisi vardır • NK aktivitesini, antikor yapımını, hücresel immun yanıtı baskılar

  20. AZATHİOPRİN (AZA) • Siklosporin öncesi steroidlerle beraber indüksiyon ve idame tedavilerinde yaygın kullanıldılar • Çoğunda uzun süreli graft fonksiyonu sağladılar • Akut rejeksiyon tedavisinde yararsızdırlar • Belfast deneyimi: • AZA + düşük doz steroid, 350 ilk kadaverik graftın • %45’inde 10-26 yıl iyi fonksiyone graft McGeown. Clinical Transplants 1996: 265

  21. AZATHİOPRİN (AZA) • En büyük dezavantajı tek başına yetersiz olmasıdır • Steroid kesildikten sonra CsA veya tacrolimus ile kombine kullanılabilir • MMF ile AZA’dan daha iyi graft fonksiyonu ve survi başarılabilir • Daha az pahalıdır

  22. AZATHİOPRİN (AZA) YAN ETKİLERİ • Kemik iliği supresyonu: Lökopeni (sık) Trombositopeni • Hepatotoksisite • Alopesi • Gastrointestinal toksisite, pankreatitis • Ürtiker, makulopapuler rash • İnfeksiyonlar (özellikle varicella ve herpes simplex) • Kanser riskinde artış • Allopurinol ile beraber kullanılmamalıdır. !!

  23. CYCLOSPORİN-A IL-2 gen aktivasyonunun inh. • Kalsinörin • Ca-kalm. bağımlı fosfataz • Normalde inaktif T ve B hücre proliferasyonu inh. İmmunolojik uyarı  Sitozolik Ca artar  Aktif kalsinörin  NF-AT-(P)  NF-AT • Hirsutismus • Gingiva hiperplazisi • Hiperpotasemi • Metabolik asidoz • Hemolitik üremik sendrom • İnfeksiyon ve tümör riski • Nefrotoksisite • Hepatotoksisite • Nörotoksisite • Hiperlipidemi • Hiperürisemi • Glukoz intoleransı

  24. Antigenpresentingcell Peptide + B7 Activated CD28 MHC - II class TCR/CD3 ZAP70 Helper T cell PKC IP3 Ras /GAP? Ca 2+ g DAG PLC 1 Raf/MEK? Calcineurin FKBP12 Tacrolimus Activation Inhibition MAPK NF - AT c/p NF - AT c/p P Jun P P Fos Fos Jun ) CD28RC AT c/p - Nucleus NF IL - ( CD28RE 2 AT - NF Takrolimus ve Siklosporin’in Moleküler Etki Mekanizması

  25. SİKLOSPORİN • Orijinal formulasyon (Sandimmune) • Klinik kullanımındaki Dezavantajlar • Belirsiz biyoyararlanım • Dar terapötik aralık • Kompleks farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşim • Önemli intrensek toksisite • Yeni mikroemülsiyon formulasyonu (Neoral) • Sandimmune’dan Neoral’e dönüşüm %16 doz azaltımı Noble. Drugs 1995; 50: 924

  26. SİKLOSPORİN • Tek başına veya prednisone, AZA, MMF ve Sirolimus ile kombine kulanılmaktadır (2’li/3’lü) • Monoterapi fazla yaygın değildir • İtalya’da çok merkezli randomize bir çalışma • 354 kadaverik RTx • Tek başına CsA / ikili / üçlü tedavi • Anlamlı akut rejeksiyon • Kreatinin klerensleri hafif daha düşük • 4 yıllık hasta ve graft survileri benzer • Akut rejeksiyonsuz hastalarda monoterapi ile • KS’lere bağlı yan etki olmaksızın iyi sonuçlar

  27. SİKLOSPORİN’İN KESİLMESİ İlaç fiyatı, istenmeyen yüksek yan etki insidansı, progresif renal yetmezlik riski (3 ay ile 2 yıl) Colloborative study group Post-Tx ilk yıl CsA kesilenlerde devam edenlere göre 5 yıllık graft survisi %11 daha düşük Tüm çalışmaların metaanalizi Kısa dönemde graft survisi farklı değil CsA kesilenlerde akut rejeksiyon riski anlamlı 

  28. SİKLOSPORİN’in Kesilmesinin Graft ve Hasta Survisine Etkisi 1 yıllık canlı Tx olgularında CsA kesilmesi; Grup I : 12 haftadan daha uzun bir dönemde Grup II: Maddi nedenlerle 1 aydan kısa dönemde Grup I Grup II Akut rejeksiyon % 19 % 50 Graft yetmezliği ve ölüm % 18 % 52 Jha et al. Am J Kid Dis 2001

  29. 100 75 50 Kalsinörin nefrotoksisitesi (%) 25 0 0 10 0.25 0.5 0.75 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Nakil sonrası süre (yıl) Zaman İçinde CNI Toksisitesi Nankivell BJ. et al. N. Engl. J. Med. 2003

  30. TACROLİMUS • Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı • 1 yıllık graft survisi > %90 • Kronik rejeksiyon oranını  • CsA’ya göre rejeksiyon sıklığı ve şiddeti daha az • Böbrek ve pankreas Tx’ında tacrolimus toksisitesi nedeniyle CsA’ya dönüş özellikle ilk 30 günde akut rejeksiyonu riskini  Spencer et al. Drugs 1997; 54: 925

  31. TACROLİMUS & NEORAL 50 Avrupa merkezi (n: 560), 6 aylık çalışma 287 hasta Tac., 273 CsA mikroemülsiyon + AZA + KS • Son nokta: • Biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon • Akut rejeksiyon (%19.6 vs %37.3, p<0.0001) • KS’e dirençli rejeksiyon (%9.4 vs %21, p<0.0001) • Tedaviler arasında yer değişikliği gerekliliği • Tacrolimus grubunda %0.3, Cy’de %10 (p<0.0001) • Renal fonksiyonda, graft ve hasta survilerinde yan etki sıklıklarında fark bulunmadı Pirsch et al. Transplantation 1997; 63: 977

  32. TACROLİMUS & NEORAL Pittsburgh Grubu • Refrakter rejeksiyonlu 169 hastada 30 aylık takipte % 74 kurtulma oranı bildirdi • Hastaların %85’inde önceden antilenfosit ajanlarla tedavi başarısız olmuştu • Akut komponenti olmayan kronik rejeksiyonlular dönüşümden yarar görmedi • Daha şiddetli histolojik rejeksiyon ve dönüşüm anında daha yüksek serum Cr’i olanlar daha zayıf cevap vermektedir Jordan et al. Transplantation 1997; 63: 223

  33. 100 95 Graft survival (%) 90 85 CsA-MMF (n)= 4,686) - - - - - Tac-MMF (n)=2,393 80 3 2 1 0 Time post-transplant (years) CsA-TACROLİMUS Arasında Fark Var mı ? Bunnapradist S. et al, Transplantation, 2003

  34. CsA- Tacrolimus Arasında Anlamlı Fark bulunamadı.

  35. MYCOPHENOLATE MOFETİL ETKİ MEKANİZMASI İnosin 5’-monofosfat dehidrogenaz enzimi (IMPDH)’nin inaktivasyonuyla pürin sentezide novo yolunun inhibisyonu hücre proliferasyonunun S-fazı esnasında DNA sentezinin inhibisyonu guaninden emniyet yolu ribozdan de novo yol Endotel hücreleri düz kas hücreleri fibroblastlar barsak epitel hücreleri lenfositler nöronlar

  36. MYCOPHENOLATE MOFETİL • Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı • Akut Renal Allograft Rejeksiyonu Profilaksisi • 3 yıllık randomize çift kör araştırmalar • Son nokta: Biyopsi kanıtlı rejeksiyon, graft kaybı, • ölüm, herhangi bir nedenle tedaviye cevapsızlık • Avrupa MMF Cooperative Study Group • US Renal Transplant MMF Study Group • Tricontinental MMF Renal Transplant Study Group

  37. MMF ile Pivot Klinik Çalışmalar

  38. Sağkalım(%) 100 90 80 MMF 3 g MMF 2 g PLACEBO 70 0 6 12 18 24 30 36 3 Yıllık Hasta Sağkalımı Tedavi Amacı-Avrupa Transplantasyondan olaya kadar aylar

  39. Sağkalım (%) 100 90 80 MMF 3 g MMF 2 g PLASEBO 70 0 6 12 18 24 30 36 3 Yıllık Graft Sağkalımı Tedavi Amacı-Avrupa Transplantasyondan olaya kadar aylar

  40. MYCOPHENOLATE MOFETİL • 3 Çalışmanın Sonuçları: • MMF ile tedavi başarısızlığı anlamlı  • Rejeksiyon ataklarının tedavisinde KS kullanım sayısı ve ALG kullanımı  • MMF 12 aylık dönemde akut rejeksiyon ataklarını  • Graft survisi oranlarında hafif ama anlamsız düzelme

  41. MYCOPHENOLATE MOFETİL • Kronik Renal Transplant Rejeksiyonunda • International MMF Study Group • Sekonder sonucu • 3 yıllık takip • Graft survisi 3 g/g MMF % 84.8 • 2 g/g MMF % 81.9 • AZA % 80.2

  42. MMF Uzun Dönem Etkileri 66744 Renal Tx hastası (Ocak 1988-Haziran 1997) MMF kronik allograft yetmezliğinde %27  MMF AZA 4 yıllık hasta survisi % 91.4 % 89.8 (p: 0.006) Ojo AO et al. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69: 2405

  43. 100 MMF 95 Kontrol altında graft survisi 90 AZA 85 p<0.0001 80 12 24 36 48 Aylar Mikofenolat Mofetil Uzun Dönem Etkileri Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69: 2405

  44. MYCOPHENOLATE MOFETİL Akut Rejeksiyon Kurtarma Tedavisi: Refrakter akut renal allograft rejeksiyonu tedavisinde MMF (3 g/gün) (n: 77) / Yüksek doz KS (n: 73) MMF KS Ölüm/graft kaybı 6. ay %14.3 %26 (NS) 12. ay %18.2 %31 (p<0.042) Biyopsi kanıtlı rejeksiyon ve tedavi yetersizliği %39 %64.4 (p<0.001) Başka çok merkezli bir çalışmada: 75 refrakter hasta, uzun dönemde kurtarma başarısı %69

  45. IL-2 • T lenfositleri için büyüme faktörü • Makrofajlar, B lenfositleri ve olgunlaşmamış timositler için uyarıcı, • Aktif hale gelmiş T hücrelerinden diğer pek çok lenfokinin salınmasını uyarıcı Harris WJ, Adair JR. Antibody Therapeutics, 1997

  46. MHC II-Antigen/T-cell receptor Basiliximab, Daclizumab A C T I V A T I O N IL-2 ActivatedTLymphocyte Macrophage HelperTLymphocyte IL-2 receptor (High affinity) Siklosporin Takrolimus IL-2 Anti IL-2 Reseptör Antikorları Etki Mekanizmaları

  47. IL-2 RESEPTÖRÜ 3 komponenti var • 1. -zinciri (CD25) (Tac) • Aktivasyon antijeni • Aktif hücrelerde • 2. -zinciri (CD122) • İntraselüler sinyal iletisi • İstitahattaki hücrelerde • 3. -zinciri (CD132) • İntraselüler sinyal iletisi • İstitahattaki hücrelerde

  48. YAKLAŞIM Tac taşıyan hücrelerin selektif tahribi veya inaktivasyonu (sadece aktive lenfositleri hedefler) ve süregelen immun yanıtları inhibe eder; ancak nonspesifik immüniteyi etkilemez

  49. Genetik Mühendisliğinin Çözümü • Kimerik • Humanize monoklonal antikorlar Bu teknolojide: IgG molekülünün Fareye ait Fab (antijen bağlayıcı) kısmı ile İnsana ait Fc (sabit) kısmı birleştiriliyor