肾小管间质病变

1. 肾小管间质病变 浙江大学医学院附属第二医院肾内科 贾金康

2. 急性间质性肾炎 急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis AIN)，又称急性肾小管-间质肾炎，是一组以肾间质炎细胞浸润及肾小管变性为主要病理表现的急性肾脏病。 据病因可分为药物过敏性AIN、感染相关性AIN及病因不明的特发性AIN。 下文仅着重讨论药物过敏性AIN

3. 病因及发病机制 能引起AIN的药物很多，以抗生素、磺胺及非甾类抗炎药最常见。药物（半抗原）与机体组织蛋白（载体）结合，诱发机体超敏反应（包括细胞及体液免疫反应），导致肾小管-间质炎症。 由非甾类抗炎药引起者，还能同时导致肾小球微小病变病

4. 病理 光镜检查可见肾间质水肿，弥漫性淋巴细胞及单核细胞浸润，散在嗜酸性粒细胞浸润，并偶见肉芽肿。肾小管上皮细胞呈严重空泡及颗粒变性，刷毛缘脱落，管腔扩张。 肾小球及肾血管正常。 免疫荧光检查多阴性，由甲氧苯青霉素引起者有时可见IgG及C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。 电镜除进一步证实光镜所见外，在非甾类抗炎药引起肾小球微小病变病时，还可见肾小球脏层上皮细胞足突广泛消失。

5. 临床表现 全身过敏表现 常见药疹、药物热及外周血嗜酸性粒细胞增多，有时还可见关节痛或淋巴结肿大。 由非甾类抗炎药引起全身过敏表现常不明显。 尿化验异常 常出现无菌性白细胞尿（可伴白细胞管型，早期还可发现嗜酸性粒细胞尿）、血尿及蛋白尿。 蛋白尿多为轻度。非甾类抗炎药引起肾小球微小病变病时，却可出现大量蛋白尿（>3.5g/d）,乃至肾病综合征。

6. 肾功能损害 常出现少尿或非少尿性急性肾衰竭，并常因肾小管功能损害出现肾性糖尿、低比重及低渗透压尿。

7. 诊断 典型病例有：①近期用药史；②药物过敏表现；③尿检异常；④肾小管及小球功能损害。一般认为上述条件中前两条，再加上后两条中任何一条，即可临床诊断本病。但是，非典型病例（尤其是由非甾类抗炎药致病者）常无第二条，必须依靠肾穿刺病理检查确诊。

8. 治疗 停用致敏药物 去除过敏原后，多数轻症病例即可自行缓解。 免疫抑制治疗 重症病例宜服用糖皮质激素（如泼尼松每日30~40mg，病情好转后逐渐减量，共服2~3个月），能加快疾病缓解。很少需要并用细胞毒药物。 透析治疗 急性肾衰竭病例应及时进行透析治疗。

9. 慢性间质性肾炎 慢性间质性肾炎(chronic interstitial nephritis CIN)，又称慢性肾小管-间质肾炎，是一组以肾间质纤维化及肾小管萎缩为主要病理表现的慢性肾脏病

10. 病因及发病机制 CIN病因多种多样，常见病因有：①中药（如含马兜铃酸药物关木通、广防己、青木香等，现在国家食品药品监督管理局已禁止它们入药）；②西药（如镇痛药、环孢素等）；③重金属（如铅、镉、砷等）；④放射线；⑤其他（如巴尔干肾病）。 CIN通过不同机制发病，毒性反应可能为更常见因素，毒物刺激肾小管上皮细胞和（或）肾间质成纤维细胞释放炎症介质及促纤维化物质致成CIN。

11. 病理 肾脏常萎缩。 光镜下肾间质呈多灶状或大片状纤维化，伴或不伴淋巴及单核细胞浸润，肾小管萎缩乃至消失，肾小球出现缺血性皱缩或硬化。免疫荧光检查阴性。 电镜检查在肾间质中可见大量胶原纤维素。

12. 临床表现 本病多缓慢隐袭进展，先出现肾小管功能损害。远端肾小管浓缩功能障碍出现夜尿多、低比重及低渗透压尿；近端肾小管重吸收功能障碍出现肾性糖尿，乃至Fanconi综合征；远端或近端肾小管酸化功能障碍，均可出现肾小管酸中毒。 而后，肾小球功能也受损，早期肌酐清除率下降，随之血清肌酐逐渐升高，直至进入尿毒症。 患者尿常规变化轻微，仅有轻度蛋白尿，少量红、白细胞及管型。 随肾功能转坏，患者肾脏缩小（两肾缩小程度可不一致），出现肾性贫血及高血压。

13. 诊断 据临床表现可高度疑诊，但是确诊仍常需病理检查。

14. 治疗 对早期CIN病例，应积极去除致病因子。 如出现慢性肾功能不全应予非透析保守治疗，以延缓肾损害进展；若已进入尿毒症则应进行肾脏替代治疗，予透析或肾移植。 对并发的肾小管酸中毒、肾性贫血及高血压也应相应处理。

15. 肾小管酸中毒 因远端肾小管管腔与管周液间氢离子（H+）梯度建立障碍，或（和）近端肾小管对碳酸氢盐离子（HCO3--）重吸收障碍导致的酸中毒，即为肾小管酸中毒（renal tubular acidosis RTA）。部分患者虽已有肾小管酸化功能障碍，但临床尚无酸中毒表现，则称为不完全性RTA。 依据病变部位及发病机制，至少能将RTA区分为近端肾小管RTA(proximal renal tubular acidosis pRTA)，低血钾型及高血钾型远端肾小管RTA(distal renal tubular acidosis dRTA)。

16. 低血钾型远端肾小管酸中毒 此型RTA最常见，又称为经典型远端RTA或I型RTA。

17. 病因及发病机制 此型RTA系由远端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高H+梯度。致此障碍的主要机制有：①肾小管上皮细胞H+泵衰竭，主动泌H+入管腔减少（分泌缺陷型）；②肾小管上皮细胞通透性异常，泌入腔内的H+又被动扩散至管周液（梯度缺陷型）。 此型RTA儿童患者常由先天遗传性肾小管功能缺陷引起，而成人却常为后天获得性肾小管-间质疾病导致，尤常见于慢性间质性肾炎。

18. 临床表现 高血氯性代谢性酸中毒 由于肾小管上皮细胞泌H+入管腔障碍或管腔中H+扩散返回管周，故患者尿中可滴定酸及铵离子（NH+4）减少，尿液不能酸化至pH<5.5，血pH下降，血清氯离子(Cl--)增高。但是，阴离子间隙(AG)正常，此与其他代谢性酸中毒不同。 低钾血症 管腔内H+减少，从而钾离子（K+）替代H+与钠离子（Na+）交换，使K+从尿中大量排出，导致低钾血症。重症可引起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病（呈现多尿及尿浓缩功能障碍）。

19. 钙磷代谢障碍 酸中毒能抑制肾小管对钙的重吸收，并使1,25（OH）2D3生成减少，因此患者出现高尿钙、低血钙，进而继发甲状旁腺功能亢进，导致高尿磷、低血磷。 严重的钙磷代谢紊乱常引起骨病（骨痛、骨质疏松及骨畸形）、肾结石及肾钙化。

20. 诊断 出现AG正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症，化验尿中可滴定酸或（和）NH+4减少，尿pH>5.5，远端RTA诊断即成立。如出现低血钙、低血磷、骨病、肾结石或肾钙化，则更支持诊断。 对不完全性远端RTA患者，可进行氯化铵负荷试验（有肝病者可用氯化钙代替），若获阳性结果（尿pH不能降至5.5以下）则本病成立。

21. 治疗 病因明确的继发性远端RTA应设法去除病因。针对RTA应予下列对症治疗： 纠正酸中毒 应补充碱剂，常用枸橼酸合剂（枸橼酸100g，橼酸钠100g，加水至1000ml），此合剂除补碱外，尚能减少肾结石及钙化形成。亦可服用碳酸氢钠。 补充钾盐 常口服枸橼酸钾。 防治肾结石、肾钙化及骨病 服枸橼酸合剂后，尿钙将主要以枸橼酸钙形式排出，其溶解度高，可预防肾结石及钙化。对已发生严重骨病而无肾钙化的患者，可小心应用钙剂及骨化三醇【1,25（OH）2D3 】治疗。

22. 近端肾小管酸中毒 此型RTA也较常见，又称Ⅱ型RTA。

23. 病因及发病机制 此型RTA系由近端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为HCO—3重吸收障碍。致此障碍的主要机制有：①肾小管上皮细胞管腔侧Na+-H+交换障碍（近端肾小管对HCO—3重吸收要依靠此Na+-H+交换）；②肾小管上皮细胞Na+- HCO—3基底侧协同转运（从胞内转运入血）障碍。 此型RTA也可由先天遗传性肾小管功能缺陷及各种后天获得性肾小管-间质疾病引起，儿童以前者为主，成人以后者为主。 近端RTA虽可单独存在，但是更常为复合型近端肾小管功能缺陷（Fanconi综合征）的一个组成。

24. 临床表现 与远端RTA比较，它有如下特点： ①虽均为AG正常的高血氯性代谢性酸中毒，但是化验尿可滴定酸及NH+4正常，HCO3--增多。而且，由于尿液仍能在远端肾小管酸化，故尿pH常在5.5以下。 ②低钾血症较明显，但是，低钙血症及低磷血症远比远端RTA轻，极少出现肾结石及肾钙化。

25. 诊断 出现AG正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症，化验尿中HCO—3增多，近端RTA诊断即成立。 对疑诊病例可做碳酸氢盐重吸收试验，患者口服或静脉滴注碳酸氢钠后，HCO3--排泄分数 >15% 即可诊断。

26. 治疗 能进行病因治疗者应予治疗。 纠正酸中毒及补充钾盐与治疗远端RTA相似，但是碳酸氢钠用量要大（6~12g/d）。 重症病例尚可配合服用小剂量氢氯噻嗪，减少细胞外液体容量，以增强近端肾小管HCO3—重吸收。

27. 高血钾型远端肾小管酸中毒 此型RTA较少见，又称Ⅳ型RTA

28. 病因及发病机制 本病发病机制尚未完全清楚。醛固酮分泌减少（部分患者可能与肾实质病变致肾素合成障碍有关）或远端肾小管对醛固酮反应减弱，可能起重要致病作用，肾小管Na+重吸收及H+、K+排泌均受损，而导致酸中毒及高钾血症。 本型RTA虽可见于先天遗传性肾小管功能缺陷，但是主要由后天获得性疾病导致，包括肾上腺皮质疾病和（或）肾小管-间质疾病。

29. 临床表现 本型RTA多见于某些轻、中度肾功能不全的肾脏患者（以糖尿病肾病、梗阻性肾病及慢性间质性肾炎最常见）。 临床上本病以AG正常的高血氯性代谢性酸中毒及高钾血症为主要特征，其酸中毒及高血钾严重度与肾功能不全严重度不成比例。 由于远端肾小管泌H+障碍，故尿NH+4减少，尿pH>5.5。

30. 诊断 轻、中度肾功能不全患者出现AG正常的高血氯性代谢性酸中毒及高钾血症，化验尿NH+4减少，诊断即可成立。 血清醛固酮水平降低或正常，后者见于远端肾小管对醛固酮反应减弱时。

31. 治疗 除病因治疗外，针对此型RTA应予如下措施： ①纠正酸中毒：服用碳酸氢钠。纠正酸中毒亦将有助于降低高血钾。 ②降低高血钾：应进低钾饮食，口服离子交换树脂，并口服利尿剂呋塞米（furosemide）。出现严重高血钾（>6.5mmol/L）时应及时进行透析治疗。 ③肾上腺盐皮质激素治疗：可口服氟氢可的松（fludrocortisone），低醛固酮血症患者每日服0.1mg，而肾小管抗醛固酮患者应每日服0.3~0.5mg。

32. Fanconi综合征 范可尼综合征(Fanconi syndrome)是近端肾小管复合性功能缺陷疾病。

33. 病因 儿童病例多为遗传性疾病，而成人病例多为后天获得性疾病，后者常继发于慢性间质性肾炎、干燥综合征、移植肾、重金属（汞、铅、镉等）肾损害等。

34. 临床表现 由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿酸血症及近端肾小管酸中毒，并可因此引起骨病（骨痛、骨质疏松及骨畸形）。

35. 诊断 具备上述典型表现即可诊断，其中肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸盐尿为基本诊断条件。 治疗 除病因治疗外，近端肾小管酸中毒应予对症治疗，严重低磷血症可补充中性磷酸盐及骨化三醇。