第六章 细胞因子 内蒙古民族大学医学院 病原生物学与免疫学教研室 胡 群

1. 第六章 细胞因子 内蒙古民族大学医学院 病原生物学与免疫学教研室 胡　　群

2. 第一节 细胞因子的概述 细胞因子（cytokine）：是由机体多种细胞分泌的 小分子蛋白质，通过结合细胞表 面的相应受体发挥生物学作用。 （是由细胞分泌的、具有介导和调节免 疫、炎症和造血过程的小分子蛋白质） 细胞因子种类多，生物活性各异，但有共同特性 ①是分泌到细胞外的小分子蛋白质； ②在接受抗原和丝裂原等刺激后合成释放； ③生物半衰期和发挥作用的时间均较短； ④多在细胞间发生短距离作用； ⑤很低水平就表现生物学活性；

3. ⑥通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。⑥通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。 （一）细胞因子的命名： 有多种其他名称，如： １、由单核吞噬细胞产生的细胞因子称单核因子 ２、由淋巴因子产生的细胞因子称淋巴因子； ３、可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因 子称集落刺激因子(CSF)等。 ４、由不同细胞分泌的细胞因子，其基因及编码蛋 白与功能均清楚者，属于白细胞介素 （IL）

4. 白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、生长因 子和趋化性细胞因子都是细胞因子。 在固有免疫应答及适应性免疫应答过程中发挥 重要功能。 （二）细胞因子作用方式及特点： 天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物 活化的细胞分泌，通过旁分泌、自分泌、内分泌的 方式发挥作用。 1、自分泌效应： 某种细胞因子作用的靶细胞（细胞因子作用的 细胞）也是产生细胞因子的细胞，该因子对靶细胞 表现的生物学作用称自分泌效应。

5. 如T淋巴细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）刺 激T淋巴细胞本身生长。 2、旁分泌效应： 某种细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细 胞，但二者临近，则该细胞因子对靶细胞表现的生 物学作用称旁分泌效应。 如树突状细胞产生的IL-12支持T淋巴细胞增殖 及分化。 3、内分泌效应： 少数细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细 胞介素（IL-1）在高浓度时也作用于远处的靶细 胞，表现内分泌效应。 （60页图6~1细胞因子分泌模式）

6. 旁分泌(Paracrine) IL-12 自分泌(autocrine) IL-2 内分泌 (endocrine) TNF IL-1 血流

7. 细胞因子具有多效性、重叠性、拮抗性和协 同性。 ①多效性： 一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种 生物学效应的细胞因子表现多效性。 如干扰素γ上调有核细胞表达主要组织相容 性复合体（MHC）I类分子，也激活巨噬细胞。

8. (多效性)

9. ②重叠性： 几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞， 产生相同或相似的生物学效应的细胞因子表现重 叠性。如IL-6和IL-13均可刺激B淋巴细胞增殖。

10. (重叠性)

11. ③拮抗性： 一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能，表 现出拮抗性。如IL-4抑制干扰素γ刺激Th细胞向 Th1细胞分化的功能。

12. (拮抗性)

13. ④协同性： 一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能， 两者表现协同性。如IL-3和IL-11共同刺激造血 干细胞的分化成熟。

14. (协同性)

15. 众多细胞因子在机体内存在，相互促进或相 互抑制，形成十分复杂的细胞因子调节网络。 第二节　细胞因子的分类 　　根据结构和功能，细胞因子可分为白细胞介 素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋 化性因子、生长因子六类。 （一）白细胞介素(Interleukin, IL)： 由细胞产生又作用于该细胞的细胞因子。 最初发现时是由白细胞产生又在白细胞间作 用的细胞因子，后来发现白细胞介素可由其他细 胞产生，也可作用于其他细胞。

16. 目前已发现31种白细胞介素，分别命名为IL1~ IL31。 （61页表6~1 　白细胞介素） IL-2 来源: T细胞 功能:刺激活化T细胞生长、增殖 刺激NK细胞的生长 刺激M 的活性 刺激B细胞的生长

19. （二）干扰素（interferon, IFN ）： 是最早发现的细胞因子，具有干扰病毒感染 和复制的能力故称干扰素。 根据来源和理化性质可分为α、β、γ三种 类型。IFN-α有十几种亚型。 Ⅰ型干扰素：IFN-α和IFN-β，主要由浆细胞样树突状细胞及病毒感染的细胞产生。 Ⅱ型干扰素：IFN-γ主要由活化T细胞和NK细胞产生。 （62页表6～2　干扰素的基本特点）

20. 干扰素IFN 来源功能 I 型 : IFN- 淋巴细胞 　抗病毒 干扰病毒复制 巨噬细胞 　抑制细胞增生　抗肿瘤免疫 IFN-  成纤维细胞　 　抗病毒 抗细胞增殖　免疫调节 　促进MHCI、Ⅱ类分子的表达 II 型: IFN-  活化的 　IFN- 以免疫调节为主如: T细胞 　激活M　促进MHC分子 NK细胞　 　抗病毒 　抑制Th2细胞

21. M NK IFN- NK T T 多源性

23. （三）肿瘤坏死因子超家族（TNF）： 一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。目前 有18个家族。 已经分为TNF-α和TNF-β两种： TNF-α：主要由活化的单核巨噬细胞产生； TNF-β：主要由激活的T细胞产生，又称淋巴 　　　　　 毒素(Limphotoxin,LT。 近年来，又把CD40配体（CD40L）、Fas配体 和Trail等列为肿瘤坏死因子超家族成员。 （62页表6~3　肿瘤坏死因子超家族成员举例）

24. 肿瘤坏死因子超家族TNF 来源:TNF- :单核-巨噬细胞　T细胞 NK细胞 TNF- : 激活的T细胞 B细胞 功能:与IL-1相似 抗肿瘤：杀伤或抑制肿瘤 免疫调节:激活巨噬细胞 杀伤靶细胞 参与胚胎淋巴样器官形成 炎症反应:局部炎症 中性粒细胞活性 内皮细胞表达粘附分子影响代谢

25. （四）集落刺激因子（CSF）： 指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化 阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中 形成相应细胞集落的细胞因子。 目前发现的集落因子有： ⑴粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） ⑵粒细胞集落刺激因子（G-CSF）； ⑶红细胞生成素（EPO）； ⑷干细胞生长因子（SCF）； ⑸血小板生成素（TPO）； ⑹白细胞介素-11（IL-11）也是重要的造血刺激 因子。 （6３页表6~4 　集落刺激因子的特点）

27. （五）趋化性细胞因子（chemokine） 是一个蛋白质家族，由分子量8~10kDa的多肽链组成。 主要功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。 根据近氨基端半胱氨酸的位置、排列方式和数量分为四个亚家族： ① CC趋化性细胞因子，其受体为（CCR）; ② CXC趋化性细胞因子，其受体为（CXCR）; ③ C趋化性细胞因子;

28. ④ CX3C趋化性细胞因子，其受体为（CCR）。 （63页表6~5 趋化性细胞因子的特点） （六）生长因子（growth factor,GF） 具有刺激细胞生长作用的细胞因子。包括转化生长因子-β（TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）等 多种没有以生长因子明命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用，也属于生长因子。如：（IL-2）是T细胞的生长因子，肿瘤坏死因子（TNFα）是成纤维细胞的生长因子。

29. 有些生长因子在一定条件下可表现对免疫应答的抑制活行，如转化生长因子-β（TGF-β）抑制多种免疫细胞的增殖、分化和免疫效应。有些生长因子在一定条件下可表现对免疫应答的抑制活行，如转化生长因子-β（TGF-β）抑制多种免疫细胞的增殖、分化和免疫效应。 第三节 细胞因子的受体 细胞因子通过结合细胞表面相应的细胞因子受体而发挥生物学作用。 已知细胞因子受体大多是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。 胞膜外区：识别结合细胞因子的部位； 胞浆区：启动受体激活后的信号转导。

30. 信号转导：细胞因子与其受体结合后启动复杂的细胞内分子间的相互作用，最终引起细胞基因转录的变化过程称信号转导。信号转导：细胞因子与其受体结合后启动复杂的细胞内分子间的相互作用，最终引起细胞基因转录的变化过程称信号转导。 细胞因子和其受体的结合是细胞因子介导的细胞信号转导的启动刺激。 细胞因子根据其结构和信号转导途径可分为以下四类家族或超家族： ⑴Ⅰ型细胞因子受体家族：包括IL-2、IL-3、IL- 4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-15、粒细 胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、红细胞 生成素EPO等细胞因子的受体。

31. ⑵Ⅱ型细胞因子受体家族：包括IFN-α、IFN- β、IFN-γ和IL-10的受体。 ⑶肿瘤坏死因子受体超家族：包括TNF受体、神 经生长因子受体、CD40分子和Fas分子等。 ⑷趋化性细胞因子受体家族：生长是-蛋白偶联受 体，为7次跨膜的蛋白，与相应的配体结合后 经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。 　　有些细胞因子受体家族的受体介导的细胞信 号转导发生严重障碍时，其细胞免疫和体液免疫都出现严重的缺陷。

32. 检测某些细胞因子的水平有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的检测。检测某些细胞因子的水平有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的检测。 　　一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，从而抑制某些白细胞介素的生物学活性。 （65页图6~2 细胞因子受体结构模式图） 第四节 细胞因子的生物学活性 （一）抗菌作用： 细菌可刺激感染部位的巨噬细胞释放IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-12，使这些细胞因子启动对细菌的攻击。

33. IL-1激活血管内皮细胞，促进免疫系统的效应细IL-1激活血管内皮细胞，促进免疫系统的效应细 胞进入感染部位并激活淋巴细胞。 TNF-α增加血管的通透性，促进IgG、补体和效 应细胞进入感染部位和，使淋巴液向淋巴结 回流。 IL-6激活淋巴细胞，促进抗体的生成。 IL-8趋化中性粒细胞和T淋巴细胞进入感染部位IL-12激活自然杀伤细胞，诱导CD4＋细胞分化成 Th1细胞。 IL-1 、TNF-α和IL-6引起发热反应。 这些细胞因子的复杂协同作用构成一种重要的抗细菌防卫系统。

34. （二）抗病毒作用： 病毒感染后刺激机体细胞产生IFN-α和IFN-β。IFN-α和IFN-β通过作用于病毒感染细胞和其邻近的未感染细胞产生抗病毒蛋白酶而进入抗病毒状态。 IFN-α和IFN-β可激活自然杀伤细胞，使其在病毒感染早期有效地杀伤病毒感染细胞。 被病毒感染细胞激活的CTL（T淋巴细胞）分泌高水平的IFN-γ之后刺激病毒感染细胞表达MHCⅠ类分子，促进CTL杀伤病毒感染细胞。 IFN-γ也增强自然杀伤细胞的杀伤病毒感染细胞活性。趋化性细胞因子MIP-1 α、MIP-1 β可抗HIV感染的活性。

35. （三）调节特异性的免疫反应： 在细胞因子的网络中，参与特异性免疫应答的免疫细胞的激活、生长、分化和发挥效应都受到细胞因子的精细调节。 1、在免疫应答识别和激活阶段： ①多种细胞因子可刺激免疫活性细胞增殖： IL-2和IL-15刺激T淋巴细胞的增生； IL-4、IL-6和IL-13刺激B淋巴细胞增殖； IL-15刺激自然杀伤细胞增殖； IL-5刺激嗜酸性粒细胞增殖。，使这些细胞因 子启动对细菌的攻击。 ②多种细胞因子刺激免疫活性细胞的分化：

36. IL-12促进未致敏的CD4+T淋巴细胞分化成Th1 细胞； IL-4促进未致敏的CD4+细胞分化成Th2细胞。 作用于 B 细胞在分化过程中的类别转换： IL-4刺激B细胞产生IgE; TGF-β刺激B细胞产生IgA。 　　细胞因子调节了B 细胞产生的免疫球蛋白的类别，介导不同的效应功能。 （61、62 、63页几个表格 ） 2、在免疫应答的效应阶段： 有多种细胞因子刺激免疫细胞对抗原性物质进行清除。

37. IFN-γ激活单个核吞噬细胞杀灭微生物； IFN-γ激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL），刺激有 核细胞表达 MHC Ⅰ类分子，使感染细胞内 的寄生物（如病毒）的细胞受到强力杀伤； IL-2刺激 CTL 的增殖与分化并杀灭微生物，尤其 是细胞内寄生物； IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化成杀伤蠕虫的效应细胞; 有些细胞因子如TGF-β在一定条件下也可表现免疫抑制活性。 抑制杀伤性Ｔ淋巴细胞（CTLs）的成熟 分泌TGF-β的Ｔ细胞表现抑制Ｔ细胞的功能； 　 某些肿瘤细胞因分泌大量的TGF-β而逃避机体免疫系统的攻击。IL-10是巨噬细胞的抑制因子

38. （四）刺激造血： 　　在免疫应答和炎症反应过程中，白细胞、红细胞和血小板不断被消耗，因此机体需要不断从骨髓造血干细胞补充这些细胞。由骨髓基质细胞和Ｔ细胞等产生刺激造血的细胞因子调控血细胞的生成和补充。 　　粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激骨髓生成各类髓样细胞 GM-CSF是树突状细胞的分化因子； IL-7刺激未成熟T细胞前体细胞的生长与分化； EPO红细胞生成素刺激红细胞的生成； IL-6、IL-11和TPO血小板生成素均可刺激骨髓 巨核细胞的分化、成熟和血小板的产生。

40. （五）促进血管的生成： 包括IL-8在内的多种成纤维细胞CXC趋化性细胞因子和成纤维细胞生长因子可促进血管的新生。这对组织的损伤修复有重要的病理生理意义 细胞因子还有许多其它生物学活性。 第五节与细胞因子及其受体相关的生物制品 现代生物技术研制的重组细胞因子、细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋白已经临床应用。 67页表6~6列举的美国国家食品和药品管理局（FDA）批准上市的细胞因子及其受体相关的生物制品及其治疗的疾病。

41. 小 结 概念：是机体多种细胞分泌的具有调节活性的小分 子蛋白质； 1、结合细胞表面相应特异性受体发挥生物学作用；2、由抗原、丝裂原、或其他刺激活化的细胞分泌； 通过自分泌、旁分泌、内分泌效应发挥作用； 3、分六类：白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、 集落刺激因子、趋化性细胞因子、生长因子； 4、具有抗细菌、抗病毒、调节特异性免疫反应、诱 导免疫细胞凋亡和刺激造血等生物学活性； 5、四个蛋白家族：细胞因子分为Ⅰ型细胞因子受 体、Ⅱ型细胞因子受体、肿瘤坏死因子受体、趋 化性细胞因子受体； 6、具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性功能。

42. 思考题 • 1、细胞因子的概念？. • 2、细胞因子的来源? • 3、细胞因子的生物学效应? • 4、细胞因子可分为几类？都称什么因子？ • 5、细胞因子都有什么生物学活性?如何发挥作用？ • 6、四个蛋白家族都有哪几个？ • 7、细胞因子的四个功能是什么？