유사성 검색 - 1

1. 유사성 검색 - 1 유전체 정보 의학 2006, 4.17 Kim Do Kyoon

2. Outline • 서열 분석의 문제 • 동적 프로그래밍 (Dynamic programming) • 전역 정열 (Global alignment) • 국소 정열 (Local alignment) • 데이터베이스 검색

3. 서열 분석의 문제 • 서열 분석의 목적 • 분자생물학의 경험적 지식 사용 • 두 분자가 유사한 서열을 가지면, 진화적인 관계나 물리 화학적인 제약 때문에 유사한 3차원 구조와 비슷한 생물학적 기능을 갖기 쉽다 • 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열로 쓰여진 고차원의 구조와 기능적인 정보를 밝혀내기 위함 • 구조적, 기능적 속성으로 확장 될 수 있는 서열 특징을 찾고자 함

4. 서열 분석의 문제 • 서열 분석 방법 • 표 3-1 • 데이터 조직화 방법 • 서열 분석에 사용되는 계산법 • 유사성 검색 • 1차 데이터베이스 (서열 데이터베이스 또는 3차원 구조 데이터베이스)에 저장 된 알려져 있는 데이터들과 비교를 하는 것

5. 서열 분석의 문제 • 서열 분석 방법 • 3. 서열 해석에 대한 두 가지 접근법 • 서열 유사성 검색 또는 상동성 검색 • 2) 모티브 검색 모든 형태의 기능 속성에 대한 경험적인 법칙들을 만드는 것이 가능 하지 않음 여전히 가장 선호 되는 접근 방법

6. 서열 분석의 문제 • 서열 정렬 • 서열의 유사성을 찾는 과정 • 진화론적으로 삽입, 삭제, 치환 과정 거침 • 두 개의 서열이 비교될 때, 이들 사이의 유사 관계를 잘 나타내는 최적의 정렬을 만드는 것이 필요 • Alignment1 Good? • Alignment2 Bad? ATTGGCCA | | | | A--GG--A ATTGGCCA | | AGG----A Certain Criteria required!

7. 서열 정렬 • 최적의 서열 정렬을 얻는 문제는 전반적인 유사성을 나타내는 점수 함수(Score Function)를 최적화 하는 것 • 공백은 일치하는 문자 쌍의 수를 최대화하거나, 치환, 그리고 삽입/삭제와 같은 편집 연산의 수를 최소화 하기 위해서 추가 • Score Function은 아미노산 또는 뉴클레오티드들 사이의 유사성 측정값과 삽입 및 삭제에 대한 벌점(penalties)을 통해 계산 • 서열 정렬법 • Global 정렬 & Local 정열: 전체 / 부분적인 유사 영역 비교 • Pair-wise 정렬 & Multiple 정렬: 두 개 / 세 개 이상의 서열 정렬 • 3차원 정렬: 두 가지 단백질의 3차원 구조 비교 • 3차-1차 정렬: 3차원 구조 라이브러리에 대한 아미노산 서열 비교 • Pathway alignment: 생화학적 경로 비교 서열 분석의 문제

8. Dynamic Programming • Sequence Alignment 예제 • 서열 상동성 비교 문제: 서열 S1과 서열 S2간의 진화거리는 (insertion, deletion, mutation)라는 편집작업을 통해서 서열 S1을 서열 S2로 변환시키는 최소편집거리 구하는 문제 • Ex) S1 = “BLUE”, S2 = “BILE” • “BLUE” -> (series of insertion or deletion or mutation) -> “BILE” • 진화 거리가 2인 두 해 • 1) 한 번의 insertion, 한 번의 deletion (편집거리 = 2) • B I L – E • B - L U E • 2) 두 번의 mutation (I와 L, L과 U) (편집거리 = 2) • B I L E • B L U E

9. Dynamic Programming • 동적 프로그래밍 알고리즘 • 최적화를 위한 일반적인 알고리즘 • 서열 정렬의 개념을 이해하기 위한 가장 기본적인 알고리즘 • B I L – E • B – L UE • B I L E • B LU E

10. Dynamic Programming • 동적 프로그래밍의 장점 • 서열정렬: 수많은 해결책 중 하나를 찾는 것이기 보다 주어진 조건에 따라서 모든 경우 중 최상의 해결책을 찾는 것 • 검색 트리: 가지를 칠 수 있는 모든 가능한 길의 점수를 내어 최적의 노드만을 검색 • 대부분의 가지들을 점수 함수에 따라서 시스템적으로 잘라냄 (점수가 가장 큰 가지만을 남기고 나머지 가지들을 검색 하지 않음) • 효율적으로 모든 가능성 계산

11. Global Alignment • 최적 되어야 하는 점수 함수를 이용하여 전체 서열 비교 • 점수 함수: 정렬의 각각의 위치에서의 가중치 값들의 합 • 가중치 • 뉴클레오타이드 • 일치 또는 불일치에 따라 일정한 값 • 아미노산 • 미묘한 서열의 유사성 반영 • 진화적 분화 정도에 따른 돌연변이 빈도수 반영 (ex. PAM-250)

12. Global Alignment • Ws,t: 문자 s를 문자 t로 또는 그 반대로 치환하기 위한 가중치 • d: 하나의 공백 문자에 대한 가중치 • => 대각선, 수평, 수직의 3가지 가능성 • D[i][j]= max(D[i-1][j-1] + Ws[i],t[j] , D[i-1][j] + d, D[i][j-1] + d) • 일정한 공백 벌점과 점수 행렬 D • 길이 2의 공백에 대한 벌점은 길이 1의 공백에 대한 벌점의 두 배 • 길이 2의 공백을 두 개의 사건의 합성으로 봄 • D[i][j]= max[D[i-1][j-1] + Ws[i],t[j] , max(D[i-k][j] + dk), max(D[i][j-k] + dk)] • dk= 길이 k 인 공백에 대한 벌점 • 공백 벌점을 길이에 대한 함수로 나타내는 점수 행렬 D • 연속적인 문자들의 공백은 두 개의 사건이 아닌 하나의 사건

13. Global Alignment • D[i][j]= max[(D[i-1][j-1] + a , D[i-1][j], D[i][j-1] + a)] + b • 공백 벌점: a + bk • 길이가 미치는 영향을 초기 부분(공백 개시, gap opening)과 연장 부분(공백 연장, gap extension)으로 단순화 • 전역 정렬(Global alignment) • - 경로 행렬의 왼쪽 위에서 오른쪽 아래까지 확장되는 최적 경로(optimal path)

14. Local Alignment • 경로 행렬 내의 보다 짧은 부분에 국한되는 부분 정렬 • x (a) 전역 대 전역 (b) 전역 대 지역 (a) 수평 서열의 첫 번째 문자와 수직 서열의 첫 번째 문자는 정렬의 출발점 (전역 정렬) (c) 지역 대 지역 (b) 수평 서열 내의 어떤 문자도 아무런 벌점 없이 출발점(수평 서열 내의 여러 부분 영역에서 수직 서열과 유사한 다중 일치를 발견 하는 데 유용 0... 0 . . . . . . . . . . 0 (c) 지역 대 지역 수평 , 수직 서열 내의 어떤 문자도 아무런 벌점 없이 출발점 최적의 지역 정렬을 찾기 위해 두 경로 행렬의 논리적 곱 => 행렬의 가장 자리에서 0의 값들을 사용 하는 것보다 행렬 내에서 0의 값을 혼합 하는 것이 필요최적의 국소 정렬 (ex. Smith-waterman) - 점수 값이 음수: 그 때까지의 경로는 최적의 경로에서 제외되면서 적합도가 큰 클러스터가 분리- 점수 값이 양수: 이미 존재하는 클러스터를 확장하거나 새로 시작

15. 데이터베이스 검색 • 질의 서열을 데이터베이스내의 서열들과 비교하기 위하여 • 국소 정렬을 통한 유사 서열 검색 • 순차적 처리 • 각 원소는 한 행에서 왼쪽에서 오른쪽 방향으로 계산 • 각 행은 위에서 아래 방향으로 계산 • 한 원소를 계산하기 위해서는 앞 원소의 값이 필요 • 앞의 계산이 완료된 후 다음 원소의 계산이 순차적으로 수행 • 병렬적 처리 • 계산 순서가 반대 대각선 방향 • 모든 원소들이 미리 계산되므로 각 점수 행렬 D의 계산은 동시에 수행 • 반대 대각선의 길이가 1에서 최대 길이로 변화하므로 효과적이지 못함 • 특별한 하드웨어를 가지는 컴퓨터에서 구현 됨

16. 동적 프로그래밍의 장단점 • 시간을 많이 소요 • 아미노산 서열 분석에서는 미묘한 유사성에 대해서도 아주 민감하게 반응하여 가장 정확한 해결책 • 뉴클레오티드 서열에서는 두 뉴클레오티드의 유사성보다는 동일성을 판별하므로 별 가치 없음 • 대중적인, 데이터베이스 검색에 효율적인 알고리즘: FASTA, BLAST • - 최적의 정렬을 보장 못하지만 데이터베이스 검색에 있어 효율적이 알고리즘