LTSI

1. LTSI • Intégration de modèles de dynamique neuronale et de sources d'activité pour l'interprétation du signal EEG. • Application à l'épilepsie • F. Wendling 1, J.M. Badier 2 • 1 Laboratoire Traitement du Signal et de L’Image, INSERM 9934 • Université de Rennes 1, Campus de Beaulieu, 35042 Rennes Cedex, France • 2 Laboratoire de Neurophysiologie et Neuropsychologie, Unité d’Epileptologie, INSERM 9926 • Université de la Méditerranée, 13385 Marseille Cedex 5, France

2. Contexte Sémiologie Pharmacologie Signaux électro-magnétiques Epilepsies partielles EEG, MEG "Signaux de surface" Imagerie médicale (IRM, TDM, Méd.nucléaire) SEEG StéréoElectroEncéphaloGraphie "Signaux de profondeur" Processus cérébraux

3. SEEG exploration Intracerebral multiple lead electrodes (lead: 0.8 mm, L 2mm) Exploration SEEG

4. Patient k Patient j Interprétation des observations Identification des réseaux épileptogènes Anatomie physiologieNeurologie Donnéescliniques Modélisation des dynamiques et des processus Experts(NeuroPhy) Traitement du signalMéthodes descriptives des dynamiques locales (détection, segmentation, caractérisation, classification) Méthodes descriptives des processus globaux (mise en correspondance) Patient iObservations(EEG, SEEG) Plateforme coopérativeTraitement des signaux Visualisation/Représentation

5. Traitement des signaux EEG (mise en correspondance et mesures de relation)

6. Monitoring video-eeg Relations statistiques Traitement du signal De l’exploration SEEG au traitement des signaux

7. Méthodes d’estimation du couplage statistique entre signaux • Méthodes linéaires : Coefficient de corrélation linéaire, Cohérence (Brazier 65, Gotman, Duckrow, …) • Méthodes non linéaires : Entropie mutuelle (AAMI, Mars 83), Régression non linéaire (Pijn 90), Prédiction mutuelle non linéaire (Schiff 96, …)

8. Exemple sur données réelles à partir de la station d ’analyse des signaux biomédicaux : Régression non linéaire

9. Sous-type mesial Résultats cliniques. Exemple (1/2) Période intercritique: h2 moyen 0.15 Période critique: - Pas d’intéraction précoce avec le NCx - Amygdale leader sur l’hippocampe

10. Sous-type latéral-mésial Résultats cliniques. Exemple (2/2) Période intercritique : h2 moyen 0.22 Période critique : T2 “leader” sur l’amygdale

11. H H H H NCTX NCTX NCTX NCTX A A A A Classification des épilepsies temporales Ref: Bartolomei et al., Clinical Neurophysiology, 2001.

12. Exemple sur données réelles à partir de la station d ’analyse des signaux biomédicaux : Mesure de relation en sous-bandes

13. Bandes de fréquence caractéristiques de l ’EEG Méthodes de suivi des relations en temps et en fréquence Question : les relations statistiques s’établissent-elles sur des « rythmes » particuliers ?

14. Application à l ’analyse des « décharges rapides » 1 sec Wendling et al., Brain, 2003 SEEG recording Seizure onset

15. Matériel - Méthode • 10 patients (épilepsie frontale ou fronto-temporale) • 3 sites distants • Caractérisation énergie et relations (4 sous-bandes) Exemple :

16. Résultats • Décorrélation spatiale des signaux • Désynchronisation • Re-synchronisation • // études récentes

17. Modélisation des signaux EEG

18. Enregistrement SEEG ? ... ... ? Interprétation physiologique des signaux EEG et SEEG Relier les quantités mesurées sur les signaux SEEG aux mécanismes physiologiques sous-jacents à l’origine des activités paroxystiques  Difficultés : - Choix des quantités à mesurer et choix des méthodes d’estimation - Evaluation des performances statistiques des estimateurs candidats - Relation entre estimées et mécanismes physiologiques Modélisation

19. Approche méthodologique Modèle de populations neuronales couplées Signaux EEG simulés Génération Modèles de réseaux Paramètres Amélioration Choix/ Évaluation des performances statistiques Méthodes de Traitement du Signal Résultats Analyse de l’EEG Interprétation Meilleurse compréhension Zone épileptogène signaux SEEG réels Génération Réseaux épileptogènes

20. Modélisation des signaux EEG • Au niveau « global » (processus) • Décrire certains « enchaînements » (dynamique spatio-temporelle des crises) • Analyser des régularités (reproductibilités des processus critiques) • Au niveau « local » (signaux) • Décrire les dynamiques reflétées par les signaux EEG • Interpréter ces dynamiques • Etudier les transitions intercritique/critique

21. Les classes de modèles

22. Un exemple de modèle linéaire : le modèle AR • Premières applications à l ’EEG dès 1970 (Lopes Da Silva, Bodenstein et Praetorius) • Principe du modèle AR d’ordre N: « l’échantillon courant peut s’expliquer par la combinaison linéaire des N échantillons passés + bruit »: • Identification des coefficients ai : • - basée sur l’autocorrélation du signal • - minimisation de l’erreur quadratique moyenne • - différents algorithmes (récursivité) • Champs d’application : analyse spectrale, détection, segmentation

23. Exemples de signaux réels / signaux simulés Signaux simulés Signaux SEEG Réels

24. Modèles non linéaires • Principes: • - Systèmes dynamiques non linéaires (N.L.) • - Utilisation d’oscillateurs N.L. génériques (Lorentz, Rössler, Van der Pol, ...) • Utilisation récente dans le cadre de l’EEG: mesures d’interdépendances N.L. entre les signaux (Martinerie et al. 1998) • Un exemple: Couplage de 2 oscillateurs. Evaluation de méthodes NL Lorentz Rössler

25. Modèles « physiologiquement pertinents »

26. Modèles cellulaires • Modèle de type Hodgkin & Huxley • - Modèle de potentiel membranaire axonique • Modèle de neurone (compartimental) • - Conductances activées par neurotrans., • constantes de temps membranaire, • retards axoniques • (Hodgkin AL, Huxley AF (1952) • A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. Journal of Physiology 117: 500-544) Traub R.D., Wong R.K.S., Miles R., Michelson H., A model of a CA3 hippocampal pyramidal neuron incorporating voltage-clamp data on intrinsic conductances, J. Neurophysiol., 66(2):635-650, 1991. David T. J. Liley et al. 1999

27. Modèles de réseaux de neurones • Interconnections excitatrices denses • Rôle de l’inhibition • Ré-entrées • Mécanismes de synchronisation • Limites The spatio-temporal activity of a square array of 6400 simulated neurons in response to a random (excitatory Poisson spike train input, mean interspike interval 10ms) 5% excitatory cells. Boundary conditions were absorptive. Figures (a) -(d) represent successive frames of network activity at approximately 10ms intervals. The soma membrane potential is represented as both height and colour, with the colour scale varying from hyperpolarised (blue) to depolarised (red). D.T Liley, et al., Network:Computation in Neural Systems, 1999

28. Des modèles de neurones aux modèles de populations de neurones (1/2) • Quelques chiffres: • Cortex cérébral : 10 milliards de neurones • Chaque neurone est connecté à un grand nombre de neurones (100 à 100 000 synapses/neurone) • Interactions au sein des réseaux dynamiques d’ensembles • Feedback coopératif, compétitif, et négatif • Le signal EEG est le reflet de ces dynamiques • « Sommation des PPS générés par un grand nombre de cellules activées de manière quasi-synchrone »

29. Des modèles de neurones aux modèles de populations de neurones (2/2) • Modèles de populations: Freeman (~1970), Wilson & Cowan (1972), Lopes de Silva (1974, 1999), Jansen (1993, 1995) • Fondement: W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992

30. Le modèle de Freeman (1/2) Système olfactif (récepteurs  bulbe olf.  noyau olf. Ant.  cortex prépyiforme) Equation différentielle ordinaire du 2ème ordre

31. Le modèle de Freeman: résultats W.J. Freeman, Simulation of chaotic EEG patterns with a Dynamic Model of the Olfactory System, Biol. Cyb., 1987

32. Le modèle de population Population neuronale Caractéristiques:  Cellules principales / interneurones locaux  Processus excitateurs/inhibiteurs  Non linéaire From Kandel & Shwarz 1993 Modèle • Gain synaptique • Constantes de temps moyennes • Nombre moyen de synapses • Densité moy. de PA  PPS moyen • PPS moyen  Densité moy. de PA

33. Modèle de populations neuronales couplées Population de neurones Modèle de population unique Couplages excitateurs (direction, degré & retards) Modèle de populations couplées Ref: Wendling et al., Biological Cybernetics, 2000

34. 2 1 Simulation de signaux EEG à partir d’un couplage UNI-DIRECTIONNEL Légende E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition C+ : Augmentation du couplage UNI-DIRECTIONNEL

35. 2 1 Simulation de l’EEG à partir d’un couplage BI-DIRECTIONNEL Légende E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition C+ : Augmentation du couplage BI-DIRECTIONNEL

36. 2 2 1 1 Evaluation des méthodes de traitement du signal Couplage UNDIRECTIONNEL Couplage BIDIRECTIONNEL Signaux simulés Gyrus temporal moyen Signaux SEEG réels ? Degré / Direction Gyrus temporal supérieur

37. Couplage uni-directionnel versus couplage bi-directionnel h2xy Uni-directionnel Dxy 0 h2xy Bi-directionnel 0 Dxy Ref: Wendling et al., Clinical Neurophysiology, 2001.

38. Equations

39. Comparaison signaux simulés / signaux réels  Configuration initiale: - 3 populations - couplages unidirectionnels  Introduction d’un “retro-couplage”  Signaux réels

40. Transitions spontanées Activité reflétée dans l’amygdale au début d’une crise (TLE) Comparaison entre les signaux réels et simulés lorsque le rapport E/I est positionné sur une valeur frontière entre 2 types d’activité

41. Comparaison signaux simulés / signaux réels Problème : rythmes rapides (gamma)? - Similarités des dynamiques observées / simulées - Niveau macroscopique du modèle (population)  nature des signaux réels - Description des mécanismes neurophysiologiques (équilibre entre processus inhibiteurs et excitateurs)

42. Position du problème et objectif Hippocampe • Rythmes rapides critiques • - activité caractéristique des épilepsies partielles humaines • - enregistrées grâce à la SEEG • - intéressent souvent et quasi-simultanément des régions distantes • - peu décrites dans la littérature, donc peu étudiées (Fisher 1992) • - mécanismes encore mal connus (PPSI sur les pyramidales, Engel et al.) • - analyse visuelle difficile (relations de précédence ?) • Objectif • - Interpréter les dynamiques et les transitions entre ces dynamiques Nécessité de modifier le modèle

43. Interneurons Pyramidal cells Données récentes de la littérature 1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999) 2) L’activité des interneurones somatiques (circuit GABAA,fast) est contrôlée par celle des interneurones dendritiques (GABAA,slow ) (Banks, Neuron 2000) 3) Dans le modèle expérimental d ’épilepsie focale (acide kainate), l’altération de l ’inhibition GABAergique n ’est pas uniforme - baisse de l’inhibition dendritique, accrois. inhibition somatique (Ben Ari, Nature Neurosc. 2000)

44. Extension du modèle Ref: Wendling et al., European J. Neurosc., 2002

45. Activités générées par le modèle / activités réelles

46. Fréquence Temps Résultats: pointes sporadiques Modèle Réel (hippocampe)

47. Fréquence Temps Résultats: activités quasi-sinusoïdales Réel (hippocampe) Modèle

48. Fréquence Temps Résultats: activités rapides Réel (hippocampe) Modèle

49. A:excitation G:somatic inhibition B:dendritic inhibition Exploration du modèle (excitation, inhibition D & S) (A,B,G)

50. 2 3 4 1 1 3 2 G:somatic inhibition 4 B:dendritic inhibition Transition intercritique  critique (1/3)