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NO-Donor-Tacrine Hybrids as Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidates - PowerPoint PPT Presentation


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NO-Donor-Tacrine Hybrids as Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidates. -. -. -. -. Jochen Lehmann Friedrich-Schiller-Universität Jena . Womit haben wir uns bisher beschäftigt? Bioaktivierung der Nitrate

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Presentation Transcript
slide1

NO-Donor-Tacrine Hybrids

as Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidates

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-

-

-

Jochen Lehmann

Friedrich-Schiller-Universität Jena

slide2

Womit haben wir uns bisher beschäftigt?

  • Bioaktivierung der Nitrate
  • Unterschiede bei den Nitraten
  • ROS, RNS
  • Neue Anwendungsbereiche für Nitrate
  • Nitrattoleranz
slide4

Womit haben wir uns bisher beschäftigt?

  • Bioaktivierung der Nitrate
  • Unterschiede bei den Nitraten
  • ROS, RNS
  • Neue Anwendungsbereiche für Nitrate
  • Nitrattoleranz
  • Heute:
  • Nitrate als „Zugabe“ zu anderen Arzneistoffen
  •  Nitrat-Hybridmoleküle
slide5

NO Donor (Nitrat) - Hybrid Verbindungen:

Bioactive part 2

(NO-Donor, z.B. Nitrat)

Bioactive part 1

Spacer

Warum?

  • Der NO Donor soll nachteilige Nebenwirkungen von part 1 kompensieren.
  • Der NO Donor soll part 1 neue Eigenschaften verleihen und die Wirkung verstärken.
slide6

2 C6H6O5 + 7 O2  6 H2O + 12 CO (langsam)

2 C6H6N3O11 N2 + 4 NO + 6 H2O + 12 CO (schnell)

Baumwolle

O

H

O

H

O

H

O

H

O

O

H

O

H

O

O

O

O

H

O

H

O

O

O

O

H

O

H

O

H

O

H

H2SO4, HNO3

Kohlenhydrat-Nitrat-Hybrid (Schießbaumwolle)

Itzehoer Wochenblatt, 1846, 1626 f.

slide7

Magenepithel der Ratte nach Behandlung mit Naproxen und dem Nitrat-Naproxen-Hybrid LE-EK 011

control

Analgesie (AcOH writhing) 100 115

Hyperalgesie (Carrageenan induced) 100 130

Entzündungshemmung (Rat paw) 100 130

Gastrointestinale Toxizität

slide8

Cardioprotektiv bei viraler Myocarditis (Coxsackievirus B3 in Mäusen)

  • Absenkung des viralen Titers
  • Fibrosereduktion
  • Reduzierte Pankreasdestruktion

ß-Blocker-nitrate-hybrids for a better treatment of cardiac diseases.

(M. Decker, A. König, E. Glusa, J. Lehmann, Biorg. Med. Chem. Lett. 2004, 4995)

Propanolol

Nitrat- Propanolol Hybrid

slide9

Antifungal Activities (MIC, mM)

Ketoconazol

Deacetyl-Ketoconazol

Ketoconazol-Nitrate-Hybrid

Aspergillus fumigatus 62.5 2000 3.13

Aspergillus terreus 31.3 2000 1.56

Aspergillus niger 62.5 2000 1.56

Fusarium oxysporum 500 2000 25

Candida albicans 25 25 6.25

Candita glabrata 12.5 50 3.13

Penicillum notatum 8 250 8

J. Konter, U.Möllmann, J. Lehmann, Bioorg. Med. Chem., 2008, -Patent 2007

Ketoconazole-NO-donor-hybrids - better antifungal drugs!

slide10

Was ist die „ Alzheimer-Demenz (AD)?

Chronisch fortschreitende Erkrankung, mit irreversiblen morphologischen und biochemischen Veränderungen des Gehirns. Sie führt zu totalem Verlust von intellektuellen und praktischen Fähigkeiten und zur absoluten Pflegebedürftigkeit.

slide11

Aggregiertes Aß42-Proteine

Virchow: Die Plaques sind mit Iod anfärbbar, also Stärke, also Amyloid!

Wenig später.....

Kekule: Die Elementaranalyse zeigt viel Stickstoff und etwas Schwefel, also Protein

slide12

-Sekretase spalteten APP zu löslichem, nicht amyloidogenem sAPP

ß-Sekretase und -Sekretase spalten APP zu amyloidogenem Aß38-42

slide16

Vereinfachte Pathologie

Extrazelluläre

-Amyloid Plaques

aus APP)

+

Intrazellulläre

neurofibrilläre Bündel aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein

Kommunikationsverlust“

Neuronaler Zelluntergang

slide18

Medikamentöse Alzheimer-Therapie heute:

Target Wirkstofftyp Wirkstoff

+ Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika, Anxiolytika)

slide19

1998

1997

+ Allosterisch potenzierender Ligand am ACh-Rezeptor

1999

1995

Ausgleich einer Acetylcholinmangel-Symptomatik nach neuronalem Synapsenverlust durch Inhibitoren der Acetylcholinesterase

aggregation von a 1 42 aggregation von a 42 ache

Die zwei Funktionen der Acetylcholinesterase

Die zentrale AcCh- Bindungsstelle katalysiert den Abbau des Neurotransmitters

Eine periphere anionische Bindungsstelle (PAS,  18Å) katalysiert die ß-Amyloidaggregation

Aggregation von Aß1-42

Aggregation von Aß42 + AChE

Projektionsbahnen des cholinergen Systems

slide22

NO-Donor-Tacrin Hybride

  • Zusätzliche Vasodilatation
  • Gleiche oder bessere ChE-Inhibition
  • Geringere Lebertoxizität
  • Bessere Kognition
  • Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?
slide23

NO-Donor-Tacrin-Hybride

  • Zusätzliche Vasodilatation
  • Gleiche oder bessere ChE-Inhibition
  • Geringere Lebertoxizität
  • Bessere Kognition
  • Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?
slide24

NO-Donor-Tacrin-Hybride

Cholinesterase-Inhibition?

hepatotoxizit t

Einfluss von Tacrin und Verbindung 9 auf die Aktivitäten von

Aspartat-Aminotransferase (ASAT) im Serum, Lactatdehydrogenase (LDH) im Serum Albuminkonzentration im Serum, Proteinsyntheseim Lebergewebe.

Hepatotoxizität?

ASAT [µmol/s]

Albumin [g/l]

LDH [µmol/s]

Protein [mg/g]

tacrine

tacrine

tacrine

tacrine

tacrine

9

9

9

9

12 h

4.5±0.8

2.3±0.2

-49%

16.0±0.4

16.6±0.5

+4%

5.5±0.9

4.4±0.6 -20%

n.d.

n.d

20 h

3.4±0.3

2.8±0.4 -20%

15.0±0.2

17.1±0.6 +14%

10.0±3.2

5.6±0.3 -44%

118±4

143±1 +21%

36 h

3.1±0.4

2.1±0.2 -32%

13.1±0.3

15.1±0.7 +15%

6.5±1.5

4.1±0.4 -37%

92 ± 2

123±9 +37%

F. Lei, C. Roegler, Appenroth, C. Fleck, J.Lehmann; J. Med. Chem., 2008

slide27

Histopathologie (nach 24h) der Leber - Ratte, Haematoxylin/Eosin-Färbung -

Kontrolle

Behandelt mit Tacrin

(6µmol/100g)

(Degeneration der Hepatozyten,

Nekrose)

Behandelt mit

Nitrat-Tacrin Hybrid

(6µmol/100g)

Aspartattransaminase

Kognition?

in vivo kognitionsanalyse inhibition des s copolamin induzierten kognitionsverlustes

In vivo Kognitionsanalyse - Inhibition des Scopolamin-induzierten Kognitionsverlustes

8-armiger Radial Maze (RAM)

Zwei Parameter:

1. Errors (Rückkehr in leeren Arm)

2. Gelaufene Strecke

Water Maze

in vivo aktivit t gegen s copolamine induzierten kognitionsverlust

Transgene „Alzheimermäuse“

In vivo-Aktivität gegen Scopolamine-induzierten Kognitionsverlust

Einfluss äquimolarer Dosierungen von Tacrin (tac) und Verbindung 9 (FL38) auf die Zahl der Irrtümer.

Einfluss äquimolarer Dosierungen von Tacrin (tac) und Verbindung 9 (FL38) auf die Laufstrecken.

slide30

NO-Donor-Hybride – Bifunktionelle Statine zur Behandlung von AD?

(NO kann enzymmodulierende, antioxidative, vasoaktive und neuroprotektive Eigenschaften haben!)

Hydrolyse

Relactonisierung, Schützen

1. Nitratosäure, CDI

2. Entschützen

slide32

Zahl der Patente

NO-Donor Hybride

„Quo vadis?

slide33

Danke!

Dr. Lei Fang (Tacrinhybride – Synthese)

Prof. Fleck, C.Appenroth, A. König (Tacrinhybride – Pharmakologie)

Dr. J. Konter, Dr. A. König, Dr. U. Möllmann (Ketokonazol – Hybride)

C. Lengfelder, C. Rögler, Prof. K. Abouzid (Statinhybride)

Prof. E. Glusa (Vasorelaxationsexperimente)

Vorbeugen?

slide34

Alkohol (mäßig!)The Honolulu-Asia Aging Study.Amer. Journal of Pub. Health, 2000; Rotterdamstudie

Fisch (über Cholesterinreduktion?) British Med. Journal 2002

Musik und TanzNovartis Stiftung Gerontologie 2003

Hochschulbildung „Reservekapazitäten“ an Kognition bei gleichviel Amyloid Neurology 1999

Rauchen (nur für APOE4-Gen-Träger) Lancet, 1998

Viel Geld und gute Freunde

Verschiedene Studien zum Einfluss sozioökonomischer Faktoren

Chinese seinVon 100 Personen über 65, in China 0,6%. In Massachusetts10,3 %.

Östrogene(Menopause) Lancet 1996

Denken!

slide36

Warum bekommen wir AD?

    • Genetische Faktoren, Mutationen(Early-Onset AD, Dow Syndrom)
    • Alter
    • Veränderungen der GenexpressionLebensumstände modifizieren die Genexpression (Transkriptionsfaktoren). Dies führt zu Veränderungen im Proteinstoffwechsel und in der Folge zu morphologischen und funktionellen Veränderungen.
slide37

Inhibierung der ß-Sekretasen und -Sekretasen

  • Aber: HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) vermindern die Amyloidbildung*
  • Warum?
  • Die Aktivität der Sekretasen wird durch de-novo synthetisiertes Cholesterol und Cholesterolester mitreguliert.
  • ß-Amyloid-Plaques enthalten auch Cholesterol
  • Statine stimulieren die NO-Synthase  (verbesserte Durchblutung und Neuroprotektion durch NO (!)

* G.P. Gellermann1, K. Ullrich1, A. Tannert1, Ch. Unger1, G. Habicht2,S.R.N. Sauter3, P. Hortschansky2, U. Horn2, U. Möllmann2, M. Decker4, J. Lehmann4, M. Fändrich*: J. Mol. Biol. (2006), 360, 251-257: Alzheimer-like plaque formation by human macrophages is reduced by fibrillation inhibitors and lovastatin

Leider: Bislang nur relativ hochmolekulare oder cytotoxische oder peptidähnliche Inhibitoren gefunden  Keine ZNS-Gängigkeit, Proteaseempfindlichkeit, Immunreaktionen

slide39

Neurofibrilläre Bündel (tangles)

Alzheimer Alois

(1864-1915)

Plaques

Interview durch Alois Alzheimer (1901)

„Wie heißen Sie?“

„Auguste“

„Familienname?“

„Auguste“

„Wie heißt Ihr Mann?“

„Ich glaube Auguste“

„Ihr Mann?“

„Ach so mein Mann...“

„Sind Sie verheiratet?“

„Zu Auguste....“

slide40

Womit haben wir uns bisher beschäftigt?

  • Bioaktivierung der Nitrate
  • Unterschiede bei den Nitraten
slide41

Typical clinical single dosages:

20 - 60 mg

10 - 80 mg

0.2 – 2.5 mg

50 - 80 mg

In vitro vasodilator potency (PGF2 precontracted pulmonary arteries, pig, EC50 (nM)):

33200 960 35 7

A. König, K. Lange, J. Konter, A. Daiber, D. Stalleiken, E. Glusa, J. Lehmann,J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007, in print

Nitrates on the market:

O

N

O

O

N

O

O

N

O

O

N

O

2

2

2

2

O

N

O

O

O

O

N

O

2

2

O

N

O

O

O

2

O

N

O

O

N

O

2

2

O

N

O

H

O

PETN

GTN

ISDN

2

ISMN

ISOSORBID-DINITRATE

GLYCEROLTRINITRATE

PENTAERYTHRITYLTETRANITRATE

ISOSORBID-5-MONONITRATE

slide42

Wahrscheinliche Alzheimer-Genese

  • Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression
  • Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)
  • Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42
  • Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit
  • Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques
  • Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques, zusammen mit Cu2+, Zn2+
  • Aktivierung ungewöhnlicher Kinasen, Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)
  • Fortschreitende neuronale Schädigung
  • Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite
  • Demenz
slide43

Warum bekommen wir AD?

    • Genetische Faktoren, Mutationen(Early-Onset AD, Dow Syndrom)
    • Alter
    • Veränderungen der GenexpressionLebensumstände modifizieren die Genexpression (Transkriptionsfaktoren). Dies führt zu Veränderungen im Proteinstoffwechsel und in der Folge zu funktionellen und organischen Veränderungen.
    • Noch in der Diskussion: Gestörte Calciumhomöostase, ROS, entzündliche Prozesse, Apoptose-Induktoren, Cholesterin, Störung der cholinergen, glutaminergen oder dopaminergen Transmitter- oder Transportersysteme, Metallionen, Umwelt, etc……..
slide44

-Sekretase-Stimulatoren

Aktuelle Therapie

- und -Sekretase-Inhibitoren

  • Wahrscheinliche Alzheimer-Genese
  • Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression
  • Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)
  • Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42
  • Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit
  • Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques
  • Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques, zusammen mit Cu2+, Zn2+
  • Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)
  • Fortschreitende neuronale Schädigung
  • Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Ca2+-Ungleichgewicht Signaltransduktions-Defizite
  • Demenz
slide45

Screening auf antidementive Wirkung

  • Organbad-Assays
  • Vasodilatation
  • Enzym-Assays
  • Sekretasen
  • Cholinesterasen
  • Kinasen
  • ß-Amyloidaggregations-Assays
  • Isoliertes monomeres ß-Amyloid
  • Amyloidose in Makropagen
  • In vivo-Assays
  • Kognition bei Ratten
  • (water maze, radial maze)
  • Transgene „Alzheimer-Mäuse“

G.P. Gellermann1, K. Ullrich1, A. Tannert1, Ch. Unger1, G. Habicht2,S.R.N. Sauter3, P. Hortschansky2,

U. Horn2, U. Möllmann2, M. Decker4, J. Lehmann4, M. Fändrich*: J. Mol. Biol. (2006), 360, 251-257:

slide46

-Sekretase-Stimulatoren

Statine

Aggregationshemmer, Aß-D-4-Proteine

NSAIDs

  • Wahrscheinliche Alzheimer-Genese
  • Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression
  • Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)
  • Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42
  • Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit
  • Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques
  • Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques
  • Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)
  • Fortschreitende neuronale Schädigung
  • Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite
  • Demenz

- und -Sekretase-Inhibitoren

slide48

Wahrscheinliche Alzheimer-Genese

  • Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression
  • Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)
  • Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42
  • Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit
  • Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques
  • Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques , zusammen mit Cu2+, Zn2+
  • Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)
  • Fortschreitende neuronale Schädigung
  • Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite
  • Demenz

-Sekretase-Stimulatoren

Statine, NO-Donoren?

Aggregationshemmer

- und -Sekretase-Inhibitoren