Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο-Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη

1. Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο-Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Λειβαδίτης Κωνσταντίνος Νεφρολόγος Κομοτηνή Φεβρουάριος 2011

2. Εισαγωγή -ορισμοί Η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη-Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)αποτελεί επίκτητη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από συστηματική ενδαγγειακή ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης Αν και είναι κυρίως θρομβωτική διαδικασία , προκαλεί τόσο θρομβώσεις (αρχικά) όσο και αιμορραγίες (τελικά)

3. Εισαγωγή -ορισμοί Οι θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες-Thrombotic Μicroangiopathies (TMA) και η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη-Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)αποτελούν διαταραχές που χαρακτηρίζονται από απόφραξη της μικροκυκλοφορίας. DICάυξημένος σχημαρισμός ινικής Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια αυξημένη συσσώρευση PLT

4. Χαρακτηριστικά της DIC DIC Φλεβική θρόμβωση Αρτηριακή θρόμβωση

5. Επιδημιολογικά δεδομένα Παρατηρείται περίπου στο 1% των νοσηλευόμενων ασθενών Η θνητότητα κυμαίνεται από 40-80% σε διάφορες σειρές

6. Παθοφυσιολογία DIC Στη DIC, η συστηματική ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης οδηγεί αυτόματα στο σχηματισμό θρόμβων (με αποτέλεσμα την προβληματική αιμάτωση ζωτικών οργάνων) και επιπλεον την κατανάλωση αιμοπεταλίων και παραγόντων πήξης (με αποτέλεσμα αιμορραγίες). Διαταράσσεται επομένως η ομοιόσταση του οργανισμού.

7. Παθοφυσιολογία DIC Θρόμβωση-βραχεία περίοδος υπερπηκτικότητας Ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης, με αποτέλεσμα τον διάχυτο σχηματισμό ινώδους Εναπόθεση μικροθρόμβων στη μικροκυκλοφορία Οι εναποθέσεις ινικής οδηγούν σε ιστική ισχαιμία υποξία και νεκρώσεις Πολυοργανική δυσλειτουργία Ινωδόλυση-περίοδος υποπηκτικότητας (αιμορραγική φάση) Ενεργοποίηση συμπληρώματος Παραπροϊόντα της ινωδόλυσης (ινώδες-προϊόντα διάσπασης του ινώδους (FDP) ευνοούν περαιτέρω την αιμορραγία μέσω αλληλεπίδρασης με την συσσώρευση των PLT, τον πολυμερισμό του ινώδους και τη δραστικότητα της θρομβίνης Οδηγεί σε αιμορραγία

8. Παθοφυσιολογία DIC (Porth, 2004)

9. Παράγοντες κινδύνου-αιτιολογία DIC H DIC αποτελεί σχεδόν αποκλειστικά δευτεροπαθή διαταραχή λόγω ενεργοποίησης κάποιου από τα μονοπάτια του μηχανισμού της πήξης Η υποκείμενη αιτία είναι αυτή που πυροδοτεί την διαταραχή αυτή είτε - εξωγενώς μέσω βλάβης του ενδοθηλίου ή -ενδογενώς μέσω βλάβης του αιμοφόρου αγγείου

10. Καταστάσεις που σχετίζονται με DIC Ενδοθηλιακή βλάβη Shock-τραύμα Infections (σήψη από gram +and gram -, ασπεργίλλωση) Μαιευτικές επιπλοκές (εκλαμψία, προδρομικός πλακούντας, εμβρυικός θάνατος) Κακοήθειες : APML, AML, πνεύμονα, κόλου, μαστού ,προστάτη. Αγγειακή βλάβη Λοιμώδης αγγείτις (ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις,πυρετός βραχωδών ορέων) Αγγειακές διαταραχές Ενδαγγειακή αιμόλυση (αντίδραση σε μετάγγιση) Δίαφορα αίτια-δήγμα φιδιών, παγκρεατίτις, ηπατική ανεπάρκεια.

11. Κλινική πορεία Οξεία Εξελίσσεται εντός ωρών, με αιμορραγίες από πολλά σημεία και βέβαια αποτελεί υπερεπείγουσα κατάσταση Χρονία Eξελίσσεται εντός περιόδου μηνών, έχει υποκλινική πορεία και τελικά καταλήγει σε κάποιας μορφής οξεία DIC

12. Κλινικές εκδηλώσεις DIC Ischemic Findings are earliest! Bleeding is the most obvious clinical finding

13. Κλινικές εκδηλώσεις DIC

14. Νεφρική συμμετοχή σε DIC Η DIC έχει συσχετισθεί με μικροθρομβώσεις στα σπειράματα και φλοιική νέκρωση με αζωθαιμία και ολιγουρία. Στην αιμορραγική φάση παρατηρείται μακροσκοπική αιματουρία.

15. Φλεγμονή-σήψη και DIC Η σήψη είναι συχνά η υποκείμενη αιτία πυροδότησης της DIC Oι ενδοτοξίνες που σχετίζονται με τη σήψη ενεργοποιούν τον καταρράκτη της πήξης όπως και τα ίδια τα βακτήρια και οι ιοί Η σήψη προκαλεί ενεργοποίηση του συμπληρώματος.

16. Σήψη και νεφρική βλάβη Φαίνεται ότι κατά τη διάρκεια της σήψης, η αυξημένη παραγωγή της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) καθώς και η παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου προκαλούν Βλάβη των νεφρικών σωληναρίων Συστηματική αγγειοδιαστολή-υπόταση Μείωση (down regulation) τοπικά της συνθετάσης του ΝΟ από το νεφρικό ενδοθήλιο-νεφρική αγγειοσύσπαση Schrier et al N Eng J Med 2004

18. Σήψη και νεφρική βλάβη Οι κυκλοφορούσες στο αίμα ενδοτοξίνες μπορούν εντούτοις να αυξήσουν την επαγόμενη από το νεφρικό φλοιό συνθετάση ΝΟ με αποτέλεσμα αύξηση παραγωγής ΝΟ και προστατευτική δράση στο νεφρό μέσω αναστολής του σχηματισμού θρόμβων (από συσσώρευση αιμοπεταλίων) στη σπειραματική μικροκυκλοφορία. Schrier et al N Eng J Med 2004

19. Διάγνωση-εργαστηριακά ευρήματα δοκιμασία Αριθμός αιμοπεταλίων Προϊόντα διάσπασης ινώδους (FDP) Prothrombin time (PT) Activated PTT Thrombin time Fibrinogen D-dimers Antithrombin διαταραχή ελαττωμένος αυξημένα παρατεταμένος παρατεταμένος παρατεταμένος ελαττωμένο αυξημένα ελαττωμένη

20. Διάγνωση-εργαστηριακά ευρήματα Στο επίχρισμα περιφερικού αίματος μπορεί να παρατηρηθούν σχιστοκύτταρα Δεν είναι ειδικά για την DIC

21. Διαφορική διάγνωση Ηπατική ανεπάρκεια Έλλειψη βιταμίνης K Αιμολυτικό Ουραιμικό σύνδρομο-Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Συγγενείς ανωμαλίες του ινωδογόνου Σύνδρομο HELLP

22. Θεραπευτική προσέγγιση DIC Η αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας αποτελεί τη μοναδική αποδεδειγμένη θεραπεία Υποστηρικτική-συντηρητική αντιμετώπιση επιπλοκών από τα προσβεβλημένα όργανα Έλεγχος αιμορραγίας και ενεργοποίησης του πηκτικού μηχανισμού με μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών , αιμοπεταλίων και φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος

23. Θεραπευτική προσέγγιση DIC Διάφοροι φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποηθεί ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς: -Ηπαρίνη -αντιθρομβίνη ΙΙΙ -αναστολείς ινωδόλυσης -ανασυνδυασμένη ενεργοποιημένη πρωτείνη C

24. Θρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια Παθολογοανατομικός όρος που αντικατοπτρίζει κλινικά ένα οξύ σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, μικροθρομβώσεις Κλασσική κατηγοριοποίηση HUS-αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο: προεξάρχουσα η νεφρική προσβολή -Συνήθως παιδιά προσχολικής ηλικίας TTP (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα). : προεξάρχουσα η νευρολογική σημειολογία -Μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικοι

25. Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο HUS: περιγράφηκε το 1955 από τον Conrad Gasser σε 5 παιδιά αιμολυτική αναιμία θρομβοπενία οξεία νεφρική ανεπάρκεια Gasser C Schewitz Med Wschr 1955; 85(38-39)905-909

26. Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα TTP: περιγράφηκε το1925 από τον Eli Moschowitz αναιμία με πυρετό και θρόμβωση των τελικών αρτηριολίων και τριχοειδών. Moschowitz E, Arch Inter Med 1925; 36(1):89-93

27. Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Συχνά δύσκολη η διάκριση από ΤΤΡ Πολλές φορές χρησιμοποιείται ο υβριδικός όρος ΗUS/TTP λόγω συχνών επικαλύψεων στην κλινική εικόνα των ασθενών που παρουσιάζουν τις δύο αυτές διαταραχές. Το κοινό σημείο και των δύο αυτών παθολογικών καταστάσεων είναι οι παθολογoανατομικές αλλοιώσεις από την βλάβη του ενδοθηλίου και οι μικροθρόμβοι από την συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

28. Παγιδευμένα ερυθρά σε τοίχωμα αρτηριολίου

29. Αρτηριόλιο με θρόμβο

30. Σπείραμα με θρόμβο

31. Κλινικο-εργαστηριακή εικόνα ΤΤΡ-HUS • Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία • Θρομβοπενία • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια • Νευρολογική σημειολογία • Πυρετός

32. Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Hb < 10 g/dl βαρύτερη σε TTP: στο 40% Hb<6.5g/dl Δείκτες αιμόλυσης ↑ ΔΕΚ, ↑LDH, έμμεση υπερχολερυθριναιμία ↓ Απτοσφαιρίνες ορού, ↑ ελεύθερη κυκλοφορούσα Hb Αρνητική άμεση Coombs εξαίρεση: TMA από πνευμονιόκοκκο-νευραμινιδάση Επίχρισμα περιφερικού αίματος: σχιστοκύτταρα > 2-4 % Helmet cells D+ HUS: λευκοκυττάρωση (WBC>20.000) με αριστερή στροφή

33. Επίχρισμα περιφερικού αίματος φυσιολογικό . μικροαγγειοπαθητικό

34. Θρομβοπενία Bαρύτερη σε TTP HUS: εως και κατώτερα φυσιολογικά ± πορφυρικό εξάνθημα σπάνια αιμορραγίες (συνήθως αμφιβληστροειδούς) Φυσιολογικός πηκτικός μηχανισμός

35. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια-HUS ολιγουρία ≈ 60% ανουρία ≈ 25-40% - αιμοκάθαρση ≈ 50% ήπια λευκωματουρία 1-2 g/24ωρο μικροσκοπική αιματουρία σπάνια μακροσκοπική άσηπτη πυουρία – κυλινδρουρία υπέρταση Πορεία: ΧΝΝ – ΑΥ >25% έχουν Clcr<40ml/min μετά από 1 έτος

36. Βιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόνα 2 πρότυπα ιστολογικών αλλοιώσεων: Σπειραματικός τύπος Προεξάρχουσες οι μικροθρομβώσεις στα νεφρικά σπειράματα μικροθρόμβοι αιμοπεταλίων στα σπειράματα και διήθηση από λευκοκύτταρα σε πρώιμα στάδια που υποστρέφουν σε 2-3 εβδομάδες Σπάνια: εστιακή φλοιώδης νέκρωση (σοβαρές περιπτώσεις) Ασυνήθεις οι μηνοειδείς σχηματισμοί Παιδιά < 2 ετών με HUS,Stx-HUS Καλύτερη πρόγνωση

37. Βιοψία νεφρού: Ιστολογική εικόνα Αγγειακός τύπος Προεξάρχουσες οι αγγειακές βλάβες σε πολλούς ιστούς (εγκέφαλος, νεφροί, καρδιά, επινεφρίδια) Υπερπλασία έσω χιτώνα αρτηριολίων Δευτεροπαθής ισχαιμία σπειραμάτων με έλξη, συρρίκνωση του τριχοειδικού δικτύου και πάχυνση και ελίκωση του τοιχώματος των τριχοειδών Παιδιά > 5 ετών με HUS, Non-Stx HUS, ιδιοπαθές HUS/TTP, ενήλικοι με HUS ή TTP Χειρότερη πρόγνωση Βαριά ΑΥ, βαριά νευρολογική εικόνα, νεφρική ανεπάρκεια, υψηλή θνητότητα στην οξεία φάση

38. Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο. Ιδιότυπη μεμβρανοϋπερπλαστική Σ.Ν. με διπλά τοιχώματα και διαυγή υπενδοθηλιακή ζώνη (βέλη)

39. Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια. Θρόμβωση του προσαγωγού αρτηριδίου (βέλος)

40. Fibrin/RBC thrombi

41. Νευρολογική σημειολογία-TTP Κεφαλαλγία, σύγχυση, σπασμοί, λήθαργος, κώμα Σπανιότερα ΑΕΕ προσβολή εγκεφαλικών συζυγιών – πολυνευροπάθεια Παροδική συμπτωματολογία: σπάνια νευρολογικό υπόλειμμα Διαταραχές μνήμης, προσοχής, συγκέντρωσης, εκδηλώσεις μικροαγγειακής νόσου

42. Λοιπή κλινικοεργαστηριακή εικόνα Πυρετός Όχι υψηλός, χωρίς ρίγος Πεπτικό Παγκρεατίτιδα, ΣΔ ΙΙ, ισχαιμική νέκρωση εντέρου, διάτρηση Ειδικές εξετάσεις ↓ Επίπεδα ADAMTS13 ή ανίχνευση ανασταλτικών Ab ↓ Επίπεδα συστατικών του συμπληρώματος(C3) ή Ab

44. Ταξινόμηση HUS/TTP HUS D+ HUS 90%-αναφέρεται και σαν τυπικό HUS Παιδιά:ενήλικες=9:1 D- HUS 10% -αναφέρεται και σαν άτυπο HUS Παιδιά:ενήλικες=1:9 Ιδιοπαθές – άγνωστης αιτιολογίας 50% Σποραδικό 40% Οικογενές 3% Δευτεροπαθές TTP Συγγενής (congenital) ή οικογενής ή υποτροπιάζουσα TTP συγγενής έλλειψη ADAMTS13 (σύνδρομο Schulman-Upshaw) Σποραδική (ιδιοπαθής) TTP επίκτητη έλλειψη αναστολείς (IgG αυτοαντισώματα) έναντι ADAMTS13 δευτεροπαθείς μορφές TTP

45. HUS Στην κλινική εικόνα προέχει η νεφρική ανεπάρκεια. Δύσκολο να διαφοροδιαγνωστεί από ΤΤΡ Αίτια Verotoxin από E.Coli 0157-H7 μεσυνοδές αιματηρέςκενώσεις. Φάρμακα (Cyclosporine, tacrolimus, mitomycin, cisplatinum, quinine, κλοπιδογρέλη, αντισυλληπτικά). ΣΕΛ Καρκίνος Μεταμόσχευση του μυελού των οστών

46. HUS Η πρόγνωση στους ενήλικες είναι φτωχή. Η θνητότητα κυμαίνεται από 25-50%. Η εξέλιξη σε ΤΣΧΝΑ μπορεί να ανέλθει μέχρι και 40%. Παρόλο που η επιτυχία της θεραπείας εξαρτάται από το αίτιο της νόσου το άτυπο HUS όπως και η ΤΤΡ θεραπεύεται με πλασμαφαίρεση (ΡΕ)

47. HUS σε παιδιά( D+HUS ή τυπικό HUS) Είναι συνήθως καλοήθης νόσος Οφείλεται σε βεροτοξίνηαπό E.Coli 0157-H7 μεσυνοδές αιματηρέςκενώσεις και απαντά σε συμπτωματική αντιμετώπιση: παρακολούθηση ισοζυγίου υγρών και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών καθώς και ελέγχου της αρτηριακής υπέρτασης, εφ όσον υπάρχει. H πλασμαφαίρεση μπορεί να είναι χρήσιμη σε παιδιά - χωρίς προηγηθείσα διάρροια - μεγαλύτερα 5 ετών - με συμπτώματα από ΚΝΣ Σε άλλες περιπτώσεις δεν υπάρχουν αποδείξεις κλινικού όφελος από τη διενέργεια ΡΕ σε D+HUS

48. D+ HUS-Επιδημιολογικά δεδομένα 90% των περιπτώσεων HUS στα παιδιά Συχνότερα σε ♀ και στη μαύρη φυλή Ετήσια επίπτωση συνολική: 2.1 / 100.000 παιδιά < 5 ετών: 6.1 / 100.000 Εποχιακή κατανομή: θερινοί μήνες Συνήθως σποραδική μορφή επιδημική μορφή ≈ 20%

49. D+ HUS Gram (-) μικρόβια που παράγουν ισχυρές εξωτοξίνες (βεροτοξίνες) Εντεροαιμορραγικό E.Coli (EHEC ή VTEC) Shiga – like toxins: Stx–1, Stx-2 EHEC λοίμωξη→6-9% D+ HUS → 15% σε παιδιά < 10ετών D+ HUS : το 70% από EHEC στη Β.Αμερική και Δ. Ευρώπη Στο 80% αυτών ανευρίσκεται ο ορότυπος Ο157:Η7 Αυστραλία: σπάνια E.Coli Ο157:Η7 Shigella dysenteriae type 1 (Ασιατικές χώρες) Shiga toxin Verotoxin-producing Citrobacter Freundii

50. D+ HUS Ξενιστής VTEC: κυρίως βοοειδή Τρόποι μετάδοσης Τρόφιμα πλημμελώς διατηρημένα – μαγειρεμένα Κρέας και παράγωγα Έμμεσα: Γαλακτοκομικά - μολυσμένα φυτικά προϊόντα και λαχανικά - νερό Επαφή ανθρώπου με άνθρωπο Επαφή με ζώα