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Physiopathologie des glomérulopathies primitives et des autres maladies rénales immunologiques

Physiopathologie des glomérulopathies primitives et des autres maladies rénales immunologiques. Dominique Chauveau Enseignement de DCEM 2 Séminaire d’Immunopathologie Faculté Purpan Université Paul-Sabatier, Toulouse Septembre 2006. Comment appréhender les maladies glomérulaires ?.

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Physiopathologie des glomérulopathies primitives et des autres maladies rénales immunologiques

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Presentation Transcript

  1. Physiopathologie des glomérulopathies primitives et des autres maladies rénales immunologiques Dominique Chauveau Enseignement de DCEM 2 Séminaire d’Immunopathologie Faculté Purpan Université Paul-Sabatier, Toulouse Septembre 2006

  2. Comment appréhender les maladies glomérulaires ? Clinique « rénale » Symptomes glomérulaires Protéinurie (oedèmes) + hématurie + HTA/insuf rénale • Syndrome • néphrotique • GNC • hématurie récidivante • GN rapidement progressive • néphritique aigu Diagnostic histologique Microscopie optique immunofluorescence Biopsie • Signes "extra-rénaux" et/ou cause connue : • GN secondaire • Pas de signe extra-rénal et pas de cause connue : GN primitive Confrontation anatomo-clinique

  3. Rein normal

  4. Anatomie glomérulaire normale 3 types cellulaires : cellules endothéliales = e. fenestré cellules épithéliales : podocytes cellules de la capsule de Bowman cellules mésangiales 2 matrices extracellulaires : membrane basale glomérulaire matrice mésangiale

  5. Lésions élémentaires des glomérules 1. Prolifération cellulaire : extracapillaire podocytes et/ou cellules de la capsule de Bowman croissant < nécrose de la paroi du capillaire glomérulaire endocapillaire : cellules mésangiales et/ou cellules endothéliales

  6. Immunologiques (Ig + complément) • aspect granuleux en IF • localisation • mésangial • sous-endothélial : entre MBG et endothélium • sous-épithélial : entre MBG et podocytes (= extramembraneux) • mécanisme • complexe immun circulant arrêté par le glomérule • formation in situ sur un Ag « planté » • aspect linéaire en IF : IgG • localisation : le long de la MBG • mécanisme : Ac dirigé contre un composant de la MBG Lésions élémentaires des glomérules 2. Les dépôts

  7. aspect granuleux en IF • mésangial • sous-endothélial • sous-épithélial (= extramembraneux) • aspect linéaire en IF : IgG Lésions élémentaires des glomérules 2. Les dépôts « immuns »

  8. accroissement de la matrice extra-cellulaire • Ex : diabète ; hyalinose segmentaire et focale • protéines amyloïdes • Ex: amylose AA ou amylose AL • lipides ou sphingolipides • Ex: maladie de Fabry Lésions élémentaires des glomérules 3. dépôts non-immunologiques • 4. Anomalies de la membrane basale glomérulaire : • acquise : • fonctionnelle (perte de charge électrique dans la néphrose) • associée à des lésions sévères (prolifération; dépôt) • héréditaire : syndrome d’Alport

  9. Comment appréhender les maladies glomérulaires ? Clinique « rénale » Symptomes glomérulaires Protéinurie (oedèmes) + hématurie + HTA/insuf rénale • Syndrome • néphrotique • GNC • hématurie récidivante • GN rapidement progressive • néphritique aigu Diagnostic histologique Microscopie optique immunofluorescence Biopsie • Signes "extra-rénaux" et/ou cause connue : • GN secondaire • Pas de signe extra-rénal et pas de cause connue : GN primitive Confrontation anatomo-clinique

  10. Quatre exemples Syndrome Sd néphrotique GNC ou macrohématurie Histologie Glomérules normaux Dépôts extramembraneux Dépôts mésangiaux d’IgA Basalopathie Faits extrarénaux oui GN secondaire Atopie AINS Hodgkin Cancer bronchique Lupus erythémateux Médicament Infection Purpura rhumatoïde Cirrhose Surdité et ATCD familiaux : Alport non GN primitive Néphrose primitive GEM primitive Maladie de Berger

  11. Les 3 étapes de la physiopathologie des glomérulonéphrites • L’agression initiale du glomérule • Immunologique • Auto-immunité • Complexe immuns circulants/in situ • Médiation cellulaire • Non-immunologique • Métabolique • Toxique • Génétique collagène IV protéines du diaphragme de fente : néphrine, podocine.. • Infectieux • L’inflammation, réponse glomérulaire • Les processus de réparation

  12. Néphrose

  13. Pathogénie des néphroses • Lésions glomérulaires minimes • Perte de la charge électro-négative des podocytes et de la MBG • Cytokine < lymphocyte T ? • Cf. cortico-sensibilité  et rémission si rougeole •  NF-kB si rechute fréquente • Hyalinose segmentaire et focale • Hétérogénéité • Maladie podocytaire • Facteur circulant ? • cf. récidive ultra-précoce post-greffe • effet des échanges plasmatiques

  14. Altération des lymphocytes T Infections allergies Réactions immunologiques Vaccins, autres Activation des facteurs de transcription Activité protéasome C-maf ciclosporine I-kBa NFkB Réponse anormale des cellulesT CS Facteur de permeabilité Cytokines Th2 Inhibition Fonction Th1 SN Grimbert,NDT-2003

  15. Différentes molécules impliquées dans la filtration glomérulaire N engl J Med 2006:354;13

  16. Pathogénie de la glomérulonéphrite extramembraneuse

  17. Glomérulonéphrite extra-membraneuse : formation in situ de dépôts immuns dans deux variétés dont la cible antigénique est identifiée Cible antigénique Néphropathie Néphrite de Heymann Kerjaschki D, PNAS 1982 GEM néonatale Debiec H, N Engl J Med 2002 Modifié de Kerjaschki D, Lancet 2004, 374 : 1194-6

  18. Réaction inflammatoire au cours des maladies glomérulaires (3) :Rôle du complément Voie classique Voie mannose-binding lectin (≈ C1q) Voie alterne Polysaccharides bactériens Cell lésées Agrégats d’IgA Endotoxines IgG/IgM C3b MBL C1q C4 C2 C3 convertase C4bC2b C3 convertase C4bC2b C3 H I C3b C5 convertase C4bC2b3b C5 C6 C7 C8 C9 Complexe d’attaque membranaire C5b-9

  19. Rupture de la MBG (vue en microscopie électronique)

  20. Maladie de Berger :GN à dépots mésangiaux d’IgA

  21. Pathogénie de la maladie de Berger • Système immunitaire muqueux • production d’IgA1 polymérisées  • réponse IgA1 à l’immunisation  • Moelle osseuse • production d’IgA1 polymérisées  • réponse à l’infection IgA1 polymérisées  • Circulation •  IgA1 monomériques et polymériques •  récepteur soluble Fca (CD89) et CIC(IgA) • Glycosylation IgA1  • Rein •  récepteur mésangial IgA (CD71) • Dépôt d’IgA1 polymériques  • + dépôts d’IgG et C • Foie • Clairance d’IgA1 altérée Prolifération des cellules mésangiales  matrice mésangiale sclérose

  22. Physiopathologie des GN primitives • Variété • Néphrose • LGM • HSF • GEM • IgA • Lésion initiale • principale • Podocyte • podocyte • MBG & podocyte • Mésangium • Mécanisme(s) présumé(s) • Facteur circulant lT • Facteur circulant • Autoimmun/complexes in situ • Glycosylation IgA anormale • Récepteur anormal

  23. 2. Réaction inflammatoire au cours des maladies glomérulaires (1) • Mécanismes cellulaires réversibles • L’infiltration cellulaire • Polynucléaires • Monocytes  macrophages En présence d’INF-g, phénotype « activé » En présence d’IL-4, phénotype « réparateur » • lT CD8 cytotoxique et lNK : détruisent cell. glomérulaires présentatrices d’Ag • lCD4 : orchestrent GN auto-immune < Ac circulant • Modifications des cellules glomérulaires résidentes • c. mésangiales = péricytes ≈ c. musculaires lisses • Prolifération (PDGF, bFGF) : hyperplasie + réduction d’apoptose • Trans-différentiation  myofibroblaste (a-actine) • C. endothéliales : prolifération • Podocytes : incapables de prolifération • Accumulation de matrice extracellulaire (TGF-b1) • Composants (COL I et COL III) • inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases (TIMPs) • Traitements opposables • Corticothérapie • Cyclophosphamide • Inhibiteurs de molécules d’adhésion • Anti-TNFa • Bloqueurs du système rénine-angiotensine • ? Inhibiteurs de cycline-dépendantes kinases • ? Anti FGF • ? Anti-TGF • ?anti-TIMPs

  24. Réaction inflammatoire au cours des maladies glomérulaires (2) • Mécanismes cellulaires irréversibles • Formation de croissants • Monocytes  macrophages • Lymphocytes CD8  perforines • Proliférations des cellules épithéliales pariétales • Accumulation de matrice extracellulaire • Thrombose intracapillaire glomérulaire • Occlusion plaquettaire • Perte ou rétraction des c. endothéliales • Nécrose segmentaire du glomérule • Cicatrisation glomérulaire (sclérose) • Matrice acellulaire • Apoptose des cellules résidentes • Traitements opposables • Corticothérapie • Cyclophosphamide • ? VEGF • VEGF • ? IGF-I • ? Cellules souches

  25. Réparation au cours des maladies glomérulaires • Cicatrisation glomérulaire (sclérose) • Matrice acellulaire • Apoptose des cellules résidentes • Traitements opposables • VEGF • ? IGF-I • ? Cellules souches

  26. Autres maladies rénales immunologiques • Maladies interstitielles • Néphrite interstitielle médicamenteuse immunoallergique • Néphrite interstitielle au cours des maladies immunologiques • Sarcoïdose • Syndrome de Sjögren Maladies vasculaires • Sclérodermie • Microangiopathie thrombotique (SHU/PTT par Ac antiprotéase du facteur Willebrand) • Traitements opposables • Eviction • Corticothérapie • Corticothérapie • Corticothérapie ou cyclophosphamide • Antihypertenseurs (IEC) • Echanges plasmatiques ou anti-CD20

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