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Biosimilari : il punto di vista del farmacologo. Adriana Maggi Direttore Centro di Eccellenza CEND Università di Milano Gruppo di Lavoro Farmacologia Innovativa Comitato Nazionale per la Biosicurezza , le Biotecnologie e le Scienze della Vita. Farmaci biologici. XXI secolo.

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Presentation Transcript
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Biosimilari: ilpuntodi vista del farmacologo

Adriana Maggi

Direttore Centro diEccellenza CEND Universitàdi Milano

GruppodiLavoroFarmacologiaInnovativa

Comitato Nazionale per la Biosicurezza, le Biotecnologie e le Scienze della Vita

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Farmacibiologici

XXI secolo

XX secolo

Farmacidisintesi

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LA RICERCA FARMACOLOGICA DAGLI ANNI ‘80

I FARMACI BIOTECNOLOGICI

(PROTEINE TERAPEUTICHE)

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FARMACI BIOLOGICI

Per la Comunità Europea, un composto o un farmaco biologico è definito come: “una sostanza che è prodotta o estratta da una sorgente biologica che richiede per la sua caratterizzazione e controllo di qualità una combinazione di analisi fisiche-chimiche e biologiche, insieme al processo di produzione e suoi controlli”

(Dir. 2003/63/EC, part I, Section 3.2.1 (b)).

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FARMACI BIOTECNOLOGICI

Farmacibiologiciprodottida cellule procariote o eucarioteopportunamentemodificate per opera diingegneriagenetica

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Considerando l’origine da organismi viventi sono da considerare come composti/farmaci biologici molti antibiotici, ormoni, enzimi, immunoglobuline, emoderivati…

e tutti i farmaci prodotti grazie a tecnologie di ingegneria genetica:

IL MINIMO COMUNE DENOMINATORE DI TUTTI QUESTI COMPOSTI E’ LA COMPLESSITA’ STRUTTURALE

i biofarmaci hanno dimensioni e struttura molto pi complesse dei prodotti chimici

Aspirinapeso molecolare: 180 Da

Interferone beta:peso molecolare: 19000 Da

I biofarmaci hanno dimensioni e struttura molto più complesse dei prodotti chimici

Prodotti biotecnologici

Prodotti di sintesi

proteine terapeutiche svantaggi
Proteine terapeutiche - Svantaggi
  • nuove metodologie di produzione
  • riproducibilità nella produzione
  • purificazione della macromolecola di sintesi
  • contaminanti nella purificazione
  • stabilità del prodotto finito
  • vie di somministrazione e farmacocinetica
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Proteine terapeutiche – Vantaggi

Generalmente esercitano una attività estremamente mirata e specifica

Data la loro specificità hanno limitati effetti collaterali indesiderati

Data la loro alta specificità ed essendo di origine umana sono generalmente ben tollerati

Possono sopperire a un difetto genetico – nuovi bersagli terapeutici

Il tempo di approvazione da parte delle autorità regolatorie è significativamente inferiore a quello di molecole di sintesi (1 anno per 33 proteine/ 294 piccole molecole approvate tra 1980 e 2002 )

La protezione brevettuale può essere più lunga di altri composti per le difficoltà di ottenere prodotti biosimilari

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RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC

DRUG DISCOVERY:

- scelta del bersaglio biologico

- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’

farmacologica (lead compound)

- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante

opportuno screening

FORMULAZIONE FARMACEUTICA

FARMACOCINETICA E METABOLISMO

FARMACOLOGIA GENERALE

TOSSICOLOGIA

FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO

SPERIMENTAZIONE CLINICA

farmaci biotecnologici

New Biotech Drug and Vaccine Approvals/ New Indication Approvals by Year

Farmaci biotecnologici

from Biotechnology Industry Organization (2007).

farmaci biotecnologici1
Farmaci biotecnologici

A fronte di un mercato farmaceutico in crescita del 7% rispetto al 2006, il mercato dei farmaci biotecnologici è cresciuto del 17.9% e oggi è pari a 65 miliardi di dollari (circa il 10% del mercato dei farmaci globale), inoltre due prodotti Biotech, Aranesp e Enbrel, sono state tra i primi dieci farmaci più venduti nel mondo nel 2006.

farmaci biotecnologici2

Biotechnology Industry Organization (BIO)

Farmaci biotecnologici
  • Il numero di farmaci biotecnologici attualmente in commercio supera i 250.
  • I farmaci biotecnologici che vengono utilizzati per 384 indicazioni di cui 200 sono nuove terapie
  • Attualmente ci sono più di 400 prodotti terapeutici biotecnologici in trial clinici. I farmaci in studio sono per la terapia di diversi tipi di neoplasie, Alzheimer, malattie cardiovascolari, diabete, sclerosi multipla, AIDS e artrite.
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Proteine terapeutiche di I e II generazione

  • Proteine di I generazione identiche alle proteine endogene umane
  • Proteine di II generazione modificate al fine di:
  • Migliorarne le caratteristiche farmacocinetica (diminuire la biodegradabilità, aumentare la penetrazione cellulare, ecc)
  • Generare prodotti innovativi con funzioni diverse da quelle originarie
  • Generare dei prodotti più stabili facilitandone la conservazione
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Proteine di II generazione

TNFa (Fattore di Necrosi Tumorale) una citochina che gioca un ruolo chiave nel danno infiammatorio in malattie autoimmuni o nella malattia di Crohn

Etanercept (Enbrel), è una proteina di fusione dal peso molecolare di 150 kDa tra la forma solubile del recettore per il TNFa umano e la porzione Fc delle immunoglobuline umane IgG.

Infliximab (Remicade), un anticorpo monoclonale “chimerico” cioè in parte umano (frammento Fc umano) e in parte di derivazione murina (domini della catena variabile VK e VH)

Adalimumab (HUMIRA) sviluppato molto recentemente che consta di un anticorpo interamente umanizzato.

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MODIFICAZIONI SECONDARIE CHE CAMBINO IL PROFILO DI IDROFOBICITÀ

Possono migliorare il legame con proteine di trasporto plasmatiche di trasporto e quindi la residenza nel circolo:

Insulina detemir(acilazione LysB29, Novo Nordisk),

interferone alfa, peptide GLP1, desmopressina(legame di acidi grassi a residui attivi sulla superficie della proteina)

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AGGIUNTA DI POLIETILENGLICOLE (PEG) PER AUMENTARE LE DIMENSIONI DELLA PROTEINA E RIDURNE IL METABOLISMO E CLEARENCE RENALE
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Analoghi del GH : Pegvisomant

Analogo ricombinante di hGH

- lys 120 sostituita con una gly e previene la dimerizzazione funzionale del recettore

qualsiasi aminoacido tranne lys o ala in questa posizione:

antagonista GH

- Pegilazione – coniugazione via i gruppi aminici a 4 - 6

catene di polietilen-glicole

Aumento di T1/2 (SC) a circa 6 giorni. Picco plasmatico 33 - 77 ore

Ridotta immunogenicità

la pegilazione maschera i determinanti antigenici

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PROTEINE TERAPEUTICHE –classificazione funzionale

Gruppo I: proteine terapeutiche con attività enzimatica o regolatoria

1a che rimpiazzano una proteina deficiente o anormale

1b che aumentano attività esistenti

1c che danno nuove funzioni/attività

Gruppo II: proteine terapeutiche con bersagli mirati

2a che interferiscono con l’attività fisio-patologiche

2b che rilasciano un composto terapeutico in un distretto specifico

Gruppo III: vaccini proteici

3a che proteggono nei confronti di microorganismi esterni

3b per il trattamento di malattie autoimmuni

3c per la terapia anti-neoplastica

Gruppo IV proteine con attività diagnostica

Nature DrugDiscoveryJune 2007

la complessit strutturale dei biofarmaci richiede una complessit nella produzione
La complessitàstrutturaledeibiofarmacirichiedeunacomplessitànellaproduzione
produzione di proteine terapeutiche processi diversi danno luogo a prodotti non identici tra loro

La scelta del downstream processing

La scelta delle condizioni di fermentazione

La scelta dell’organismo per la produzione

ProduzionediproteineterapeuticheProcessidiversidannoluogo a prodotti non identicitraloro

Il prodotto finale è il risultato di numerose scelte

INIZIO

FINE

La scelta della sequenza genica

Typical Protein Production Process

La scelta del vettore

difficolt nella produzione di biofarmaci
Difficoltà nella produzione di biofarmaci
  • Istituzione di Master cellbankscaratterizzate in dettaglio per stabilità genetica, tempi di crescita, contaminazioni, numero di copie del vettore, livello di espressione del transgene.
  • Preparazione di Manufacturerscellbanks sottoposte ad ulteriore caratterizzazione prima e dopo il caricamento nell’impianto pilota
  • Controllo su larga scala della stabilità nelle condizioni di fermentazione, con la preparazione di Extendedcellbanks.
  • Controllo delle condizioni di produzione
  • Recupero e produzione
  • Caratterizzazione del prodotto

CONTROLLO QUALITA’

difficolt nella produzione di biofarmaci1
Difficoltà nella produzione di biofarmaci

Controllo di qualità di proteine terapeutiche

Caratterizzazione della proteina

Determinazione dello stato di purezza

Saggio biologico

SDS PAGE/Western

Saggio immunologico

HPLC

SDS PAGE Western

Presenza di proteine seriche

Isoelectrofocusing

Presenza di proteine cellulari

HPLC

Presenza pirogeni

Presenza di DNA cellulare

Mappa peptidica

Spettrometria di massa

Sequenziamento N-terminale

Composizione in carboidrati

Composizione in acido sialico

farmaci tradizionali e biofarmaci
Farmaci tradizionali e biofarmaci

Farmaci tradizionali risultato

di sintesi chimica sotto

il controllo del ricercatore

Biofarmaci: prodotti sintetizzati

dalla cellula, risultato di complesse

attività cellulari

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Microeterogeneitàdiproteineterapeutichecollegateallabiologia del prodotto o al processoproduttivo

process related, undesiredmodifications of side chains(e.g.,carbamylation,citraconylation)

artifical, desired modification (e.g. pegylation)

process related, undesired

modifications of amino acids (e.g., oxidation, deamidationpyroglutamate formation)

biologic, desiredmodifications

(e.g., glycosylation, phosphorylation, sulfatation, acylation)

biologic, undesired modifications

(e.g., methylation, acetylation, formylation, proteolysis)

process related, undesired modifications of the tertiary and quaternary structure (e.g., partial denaturation, aggregation)

l esempio del t pa 527 amino acid protein 17 s s bridges 3 glycosylation sites
L’esempio del : t-PA (527 amino-acid protein; 17 S-S bridges; 3 glycosylation sites)

Eterogeneità determinate per via sperimentale

Variability in N-linked carbohydrate side chains

Oxidation of Cys or Met residues

Deamidation of Asn residues

Additional O-Glycosylation

Proteolysis at Arg-X

Single-chain and two-chain forms

N-terminal sequence length variation

NH2

COOH

Total possible variants: 1.09 x 109

References available

spesso i farmaci biotecnologici sono costituiti da una miscela di isoforme
SpessoifarmacibiotecnologicisonocostituitidaunamisceladiisoformeSpessoifarmacibiotecnologicisonocostituitidaunamisceladiisoforme

Isoelectric Focusing: glycosylated product is subfraction of cell culture isoforms

In-vivo Bioactivity

Cell

Culture

Pure

Bulk

14

13

12

11

10

eritropoietina sintetizzata da diversi laboratori
Eritropoietinasintetizzatadadiversilaboratori

Different biophysical characteristics when compared to the innovator product (Eprex®)

Source: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scientific Section, pp 43-47.

slide32

Cosasappiamodellerispostecliniche a “piccole” variazioninellemolecolesintetizzatedadiversilaboratori?

experience from innovators and manufacturing process changes
Experience from Innovators and manufacturing process changes

Tissue Plasminogen Activator (tPA) - Genentech

  • Roller bottle to a fed batch process (new cell line, new downstream processing and new formulation)
  • Analytics showed different carbohydrate structures; clinical studies showed impact on PK and efficacy
  • This led to a delay in clinical development whilst differences were further investigated

Avonex (interferone beta 1a) BioferonBiogen

Lenercept - Genentech

  • Scaled-up the manufacturing process that led to less sialylation of the protein
  • In clinical studies, this was shown to impact the PK and increase the immunogenicity
  • The project was terminated

Raptiva - Genentech

  • Scaled-up the process before conducting phase 3 clinical studies and found small analytical differences
  • No differences in nonclinical PK. In clinical studies AUC had increased by 30% and efficacy had decreased
  • Phase 3 study repeated
slide34

Eprex – J&J

  • Formulation change; no analytical differences observed
  • Resulted in >180 cases of pure red cell aplasia (PRCA) in renal failure patients (175/191 Eprex)
  • SC route of administration contraindication; further drug product changes; 20,000 patient registry
due farmaci con meccanismo d azione apparentemente identico
Due farmaci con meccanismo d’azione apparentemente identico
  • Adalimumab e Infliximab : legame selettivo con il TNFa e conseguente blocco della interazione con i recettori del TNF, p55 e p75
  • Etanercept: inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori di superficie, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo
due farmaci con meccanismo d azione apparentemente identico1
Due farmaci con meccanismo d’azione apparentemente identico
  • Apparente maggiore efficacia di moAb anti-TNF vs Etanercept
  • Ma risposta clinica a Etanercept in alcuni casi non-responsivi a Infliximab
  • Blocco TNFa e b vs a solo
  • Dosaggi diversi?
  • Effetto biologico diverso? (efficacia in m. granulomatose, i.e. Crohn)
biosimilari in quanto sono simili non identici ai prodotti originali copiati

These differences can have clinical implications eg. different efficacy or safety

Biosimilari in quantosonosimili, non identici, aiprodottioriginalicopiati

EMEA Guidelines

  • “It is not expected that the quality attributes … will be identical”
  • “Minor differences in the active substance, such as variability in post-translational modifications may be acceptable, however, must be justified”
  • “there may be subtle differences between biosimilars”
perch biosimilare e non generico
Perchèbiosimilare e non generico
  • Biosimilar, Follow-on Biologic, Follow-on Protein, Subsequent Entry Biologic …….
  • Prodotto biologico che vuole essere assimilabile a un prodotto biologici innovativo il cui brevetto è scaduto. Tuttavia, la produzione del biosimilare
    • Avviene da parte di ditte diverse dalla Ditta originaria detentrice del brevetto
    • Richiede un nuovo orgaismo per la produzione, un nuovo processo produttivo, nuovi metodi analistici
  • I primi biosimilari:
    • Omnitrope® (somatropin) in Australia, EU e USA
    • Valtropin® (somatropin) in EU
    • NON esistono prodotti-copia in Asia e in S. America
conclusioni
Conclusioni
  • Biosimilari sono una nuova classe di prodotti medicinali
    • Non sono generici come inteso per le piccole molecole di sintesi
  • L’ EMEA ha stabilito ottimi standard per l’approvazione
    • Una serie di importanti domande deve trovare una risposta solo dopo l’approvazione
  • Rimangono punti di discussione che riguardano l’introduzione dei biosimilari nella pratica clinica
    • Regole per la sostituibilità automatica
    • Farmacovigilanza
    • Labelling
    • Scelta del nome
  • La comunità medica deve avere la piena consapevolezza delle problematiche legate all’uso di biosimilari