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La spermatogenèse. Jean Pierre Siffroi Service d’Histologie, Biologie de la Reproduction et Cytogénétique Hôpital Tenon jean-pierre.siffroi@tnn.aphp.fr. 1) Données embryologiques - Origine des cellules germinales - Evolution des cellules germinales 2) Méïose

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Presentation Transcript
slide1

La spermatogenèse

Jean Pierre Siffroi

Service d’Histologie, Biologie de la Reproduction

et Cytogénétique

Hôpital Tenon

jean-pierre.siffroi@tnn.aphp.fr

slide2

1) Données embryologiques

- Origine des cellules germinales

- Evolution des cellules germinales

2) Méïose

- Généralités et différences entre méïoses mâle et femelle

- Phases de la méïose: aspects cytologiques,

chromosomiques et génétiques

3) Spermatogenèse

- Spermatogonies

- Spermatocytes

- Spermiogenèse

4) Spermatozoïde

5) Cinétique de la spermatogenèse

- Cycle de l’épithélium séminal

5) Régulation de la spermatogenèse

- Régulation endocrine

- Régulation paracrine

6) Eléments de spermiologie

slide3

Intestin antérieur

Intestin postérieur

Crêtes

génitales

Intestin

PGCs

Crêtes

génitales

Coeur

Cloaque

Mésonephros

Vésicule vitelline

Embryologie

Origine des cellules germinales

Dans les deux sexes, les cellules germinales primordiales (Primordial Germ Cells: PGCs)

apparaissent dans la paroi postérieure de la vésicule vitelline et MIGRENT vers la région

du mésonephros (rein intermédiaire) pour former les crêtes génitales:

future gonade primitive indifférenciée

slide4

PUBERTE

Reprise de la maturation des cellules

germinales

Spermatogenèse ou production de gamètes matures continue tout

au long de la vie

Embryologie

Evolution des cellules germinales

Dans le sexe mâle, la différenciation

de la gonade primitive en testicule

aboutit à la formation de

tubes séminifères primitifs

(PGCs et cellules de Sertoli)

dans lesquels les PGCs vont bloquer

leur maturation au stade de futures

cellules souches de la

spermatogenèse

slide6

Succession de 2 divisions cellulaires:

M1 réductionnelle

+

M2 équationnelle

M2

M1

+

M2

Méïose

Généralités

Fondamentalement, la méïose est un processus aboutissant à la production

des gamètes ou cellules haploïdes ne contenant que

la moitié (n) du stock diploïde (2n) de chromosomes,

c’est-à-dire un chromosome de chaque paire

slide7

Aspect cytologique:

les différentes phases

de la méïose

Aspect chromosomique:

appariement et

ségrégation des

chromosomes

Aspect génétique:

les recombinaisons et

le brassage des gènes

La méïose:

un phénomène complexe analysable sur 3 aspects

différents mais étroitement liés

slide8

SRY

Testicule

Blocage des cellules

en phase pré-méïotique:

pro-spermatogonies

PGC

Méïose à la

puberté

Migration

Invasion de la gonade primitive

Ovaire

Début de la méïose

au stade foetal

Blocage avant la naissance

en fin de prophase de M1:

follicule primordial

Reprise de la

méïose à la

puberté

Méïose

Différences entre méïoses mâles et femelles

Le déroulement de la méïose est très différent

selon le sexe

dans le temps

slide9

Globules polaires

Sexe femelle

Sexe mâle

Méïose

Différences entre méïoses mâles et femelles

Le déroulement de la méïose est très différent

selon le sexe

dans la répartition du cytoplasme

slide10

Méïose

Aspects cytologiques

Différences mitose-méïose

Comme pour toute division cellulaire, les divisions méïotiques

comportent une prophase, une métaphase, une anaphase et une télophase

mais de nombreuses différences existent!

  • la durée
  • Mitose: quelques dizaines de minutes
  • Méïose:
  • - plus de 20j pour la prophase de M1 chez l’homme
  • - plusieurs années chez la femme (prophase bloquée)
slide11

MEÏOSE

MITOSE

  • l’appariement des chromosomes homologues
  • et leurs recombinaisons
  • la non-séparation des chromatides sœurs en M1 =
  • la ségrégation de chaque homologue dans des cellules
  • filles différentes
slide12

l’absence de nouvelle synthèse d’ADN entre la M1 et la M2

  • - normalement une phase S précède toute mitose
  • - la M2 suit la M1 sans nouvelle phase S
  • l’activité génique
  • - les gènes ne sont pas transcrits pendant la mitose
  • - il existe une transcription intense au stade pachytène
  • (sauf X-Y chez l’homme)
slide13

LEZYPADIDI

Les phases clefs de la méïose sont:

- la prophase de M1 avec ses 5 stades

. leptotène

. zygotène

. pachytène

. diplotène

. diacinèse

- et l’anaphase de M1

slide14

Chromosomes dupliqués

sous la forme de

filaments irréguliers

Rapprochement des homologues

Duplication et début

de migration des centrioles

slide15

Début de l’appariement des chromosomes homologues

ou synapsis

Migration des centrioles

aux pôles opposés

de la cellule

slide16

Phase la plus longue de la prophase

(16j chez l’homme)

Synapsis complet: les chromosomes

sont sous forme de bivalents

Corpuscule XY

(Vésicule sexuelle VS)

chez le mâle

(chromosomes X et Y

inactivés)

slide17

Elément central

Eléments latéraux

Filaments transverses

L’appariement des chromosomes est réalisé grâce à une structure en fermeture éclair:

le complexe synaptonémal

dont les éléments latéraux intègrent des structures pré-existantes du squelette

des chromosomes: des protéines de la famille des SMCs (Structural Maintenance

of Chromosomes) dont la protéine Rec8 (Cohesin)

slide19

De nouvelles combinaisons de gènes sont ainsi « essayées »

à chaque génération et soumises à la sélection naturelle

L’appariement des chromosomes homologues

permet, de plus, la survenue des recombinaisons génétiques

et le brassage des allèles parentaux dans les gamètes

slide20

Les recombinaisons génétiques

surviennent au niveau

des chiasmas (Crossing over)

slide21

Condensation accrue des chromosomes

Les bivalents ont tendance à se dissocier

sauf aux endroits des recombinaisons: chiasmas (nombre, position)

Disparition des

éléments du CS

Disparition du corpuscule XY

Interruption de la MI féminine à ce stade

slide22

Fin de la prophase de MI

Condensation maximale des chromosomes

toujours reliés entre eux au niveau des chiasmas

« Glissement ou terminalisation des chiasmas »

Disparition de l’enveloppe nucléaire

slide23

Sous l’effet des forces égales

exercées par les microtubules

du fuseau de division, les

chromosomes se disposent

sur la plaque équatoriale

MAIS

slide24

Séparase

Contrairement à la mitose où le fuseau est bi-polaire

et où les chromatides sœurs vont être libérées par une séparase

slide25

Rec8

La protéine Rec8 passe d’une localisation axiale le long des chromosomes

à une localisation centromérique

En méïose, le fuseau de division en M1 est uni-polaire

(accrochage des microtubules sur un seul côté grâce au complexe

Monopolin ou Mam1)

slide26

ce qui aboutit, en anaphase, à la ségrégation de chaque chromosome homologue

à un pôle différent de la cellule

et à la non séparation des chromatides soeurs

slide27

De plus, cette ségrégation

concerne des chromosomes

« chimères »

car ayant réalisé des

recombinaisons au

stade pachytène

slide28

223 combinaisons pour l’ensemble du génome

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

A

A

A

A

A

B

B

B

B

B

A

A

A

A

A

A

A

A

A

A

En anaphase 1, la ségrégation des chromosomes non homologues

se fait de façon aléatoire =

indépendance des caractères héréditaires (gènes)

portés par des chromosomes différents

slide29

L’enveloppe nucléaire se reconstitue autour de deux lots

de chromosomes contenant un chromosome de chaque

paire sous la forme de deux

chromatides sœurs reliées entre elles au niveau du centromère

slide30

- qui aboutit à la production de gamètes haploïdes

(une chromatide de chaque paire chromosomique par cellule et recombinée)

La M2 est une division cellulaire plus classique comportant

les phases habituelles d’une mitose mais:

- qui suit la M1 sans nouvelle phase S de synthèse d’ADN

- qui comprend la séparation des chromatides sœurs (disparition de Rec8)

slide31

Spermatogenèse

Processus de multiplication et de différenciation cellulaires qui, après la puberté,

aboutit à la production de spermatozoïdes à partir de cellules souches

Cellules de

Leydig

Gaine péritubulaire

Cellules de

Sertoli

Spermatogonies

Spermatides

Spermatocytes

Dure 74j chez l’homme

  • 3 types de cellules
  • sont reconnaissables dans la
  • lignée germinale mâle,
  • correspondant chacun à une
  • étape précise:
  • - les spermatogonies: divisions
  • mitotiques
  • les spermatocytes: méïose
  • - les spermatides: différenciation
  • terminale ou spermiogenèse
slide32

cellules de réserve

Les spermatogonies sont localisées à la

périphérie des tubes séminifères, près de la

membrane basale et entre les cellules de Sertoli

3 types en microscopie photonique:

- spermatogonies Ad (dark): noyau arrondi

avec une chromatine fine et très colorable

- spermatogonies Ap (pale): noyau ovalaire

- spermatogonies B: noyau arrondi et foncé

avec une chromatine en amas

(Spermatogonies croutelleuses)

slide33

Les spermatogonies B

donnent directement naissance aux

spermatocytes I

grandes cellules ovalaires situées

à distance de la membrane basale

qui rentrent en méïose

Le stade le plus visible sur coupes

est le stade pachytène

qui est le plus long

(bivalents bien individualisés)

slide34

des jonctions serrées situées entre les

cellules de Sertoli s’ouvrent, laissent

passer les cellules germinales et se

reconstituent derrière

Compartiment

adluminal

Jonctions

serrées

Constitution de la

barrière hémato-testiculaire

comprenant:

- l’endothélium des capillaires

- les cellules péritubulaires

- la membrane basale des tubes

- les jonctions serrées entre Sertoli

Compartiment

basal

Le passage en méïose s’accompagne

également d’un passage des cellules

germinales du compartiment basal

au compartiment adluminal des tubes

séminifères au stade leptotène précoce:

les cellules germinales post-méïotiques sont isolées du système immunitaire

slide35

Spermatides et spermiogenèse

Les spermatocytes II, qui effectuent

la M2, se transforment directement

en spermatides

cellules haploïdes qui vont subir

une différenciation radicale,

la spermiogenèse,

(il n’y a plus de division cellulaire)

pour se transformer en

spermatozoïdes

  • 3 familles de spermatides:
  • - spermatides jeunes ou rondes
  • - spermatides intermédiaires ou
  • en cours d’élongation
  • spermatides matures ou allongées
  • divisées en 8 stades chez l’homme
slide36

Les modifications des spermatides portent sur:

- la formation de l’acrosome

- les remaniements nucléaires

- le développement du flagelle

- la réorganisation du cytoplasme

slide37

A fur et à mesure de son développement, la vésicule acrosomale finit

par coiffer les 2/3 antérieurs du noyau et constitue l’acrosome

dans lequel s’accumulent des enzymes provenant de l’appareil de Golgi

Formation de l’acrosome

Des vacuoles issues de l’appareil

de Golgi et renfermant des

granules pro-acrosomiaux

fusionnent pour former la

vésicule acrosomale

qui se développe à un pôle du noyau

(futur pôle antérieur)

slide38

L’élongation est due à l’accrochage

de microtubules constituant

la manchette

à l’enveloppe nucléaire.

Ils disparaissent dans les stades

tardifs de la spermiogenèse

Remaniements nucléaires

  • Les deux évènements principaux
  • concernant le noyau sont:
  • - l’élongation
  • la condensation du génome
  • et ont lieu dans la deuxième
  • moitié de la spermiogenèse

La condensation est due au

remplacement des histones de type

somatique par des protéines nucléaires

plus basiques:

les protamines

slide41

Disposition en T caractéristique

Le flagelle se développe à partir

du centriole distal qui assemble les

éléments de l’axonème

Photo JL Courtens

Développement du flagelle

Débute dès les premiers stades

de la spermiogenèse par le

déplacement des deux centrioles

au pôle postérieur du noyau

(opposé à la vésicule acrosomiale)

slide42

Microtubule B (10-11 protofilaments)

Microtubule A (13 protofilaments)

Bras externe

de dynéine

Bras interne

de dynéine

Doublet

central

Lien de

nexine

Pont radiaire

Gaine fibreuse

Tête radiaire

slide43

Réorganisation du cytoplasme

Glissement du cytoplasme vers

l’arrière, le long du flagelle en

cours de formation

Diminution de volume du

cytoplasme: formation des

corps résiduels

qui seront phagocytés par

les cellules de Sertoli

Disposition des mitochondries

autour de la partie initiale

du flagelle jusqu’à une zone

d’étranglement: l’annulus

slide45

Spermatozoïde

Le spermatozoïde est le gamète mâle mature

libéré dans la lumière des tubes séminifères

et transporté tout au long du tractus génital

C’est une cellule mobile capable d’atteindre le gamète femelle

dans les voies génitales féminines

Schématiquement, il se résume à:

- un noyau contenant le génome haploïde mâle

- un appareil propulseur: le flagelle

- du carburant: les mitochondries

slide46

1,5 à 3µ

Acrosome

Tête

3 à

4,5µ

Noyau

60µ

Cape post-acrosomale

Mitochondries

Espace nucléaire postérieur

Colonnes segmentées

Col

Plaque basale

Colonnes segmentées

Fibres denses

Centriole proximal

Mitochondries

Pièce

intermédiaire

Fibres denses

Axonème

Axonème

Annulus

Gaine fibreuse

Colonne longitudinale

Gaine fibreuse

Pièce

principale

Pièce terminale

slide47

6 associations préférentielles de cellules

germinales entre elles sont observables

chez l’homme, définissant les

6 stades de l’épithélium séminal

Cinétique de la spermatogenèse

L’observation, en coupe transversale,

des tubes séminifères montre qu’ils n’ont

pas tous le même aspect =

pas la même composition en cellules

germinales de différents types

Ces stades sont dus à une entrée en mitose

cyclique et régulière des spermatogonies

associée à une durée d’existence

variable de chaque type cellulaire

pendant la spermatogenèse

slide48

23j

1j

23j

9j

18j

Durée de vie variable de chaque type de cellules germinales

Entrée périodique des spermatogonies en division tous les 16 jours

slide49

74j

Chacun des 6 stades se répète tous les 16j = durée du cycle de l’épithélium séminal

Cycle spermatogénétique = 74j ~ 4 cycles et demi de l’épithélium séminal

23j

1j

23j

9j

18j

slide50

Environnement:

lumière, stress,

olfaction, …..

Hypothalamus

GnRH

Gonadotrophin

Releasing Hormone

-

Hypophyse

-

-

Gonadotrophines

FSH

Inhibine

FSH

LH

Testostérone

Activine

et LH

+

+

+

Sertoli

Leydig

Leydig

Testicule

Régulation endocrine de la spermatogenèse

Système nerveux central

slide51

-

-

-

Inhibine

FSH

LH

Testostérone

Activine

+

±

±

Sertoli

Leydig

Leydig

Testicule

Hypogonadisme hypogonadotrope

Système nerveux central

Hypothalamus

Anomalie de l’axe

hypothalamo-hypohysaire

Hypophyse

Gonadotrophines

FSH et/ou LH

basses

slide52

-

-

-

Inhibine

LH

FSH

Testostérone

Activine

+

++

++

Sertoli

Exemple: mutation du

récepteur à la LH

Leydig

Leydig

Testicule

Spermatogenèse déficiente: causes toxiques, environnementales, chromosomiques ou idiopathiques

Hypogonadisme hypergonadotrope

Système nerveux central

Hypothalamus

Axe hypothalamo-

hypohysaire normal

Hypophyse

Gonadotrophines

FSH ou LH

élevées

slide53

Interactions

Leydig - Sertoli

ABP

P-Mod-S

Testostérone

Protein Modulating Sertoli

IGF1 +

TGFβ -

Régulation paracrine de la spermatogenèse

Interactions

cellules

péritubulaires –

Sertoli

Spermatozoïdes

Spermatides allongées

Spermatides

intermédiaires

Spermatides rondes

Spermatocytes

Cellules de Sertoli

Spermatogonies

Membrane basale

Cellules péritubulaires

Capillaires

Cellules de Leydig

slide54

IL1, IL6

EGF

NGF

Régulation paracrine de la spermatogenèse

Interactions

cellules

germinales –

Sertoli

Spermatozoïdes

Spermatides allongées

Spermatides

intermédiaires

Spermatides rondes

Spermatocytes

Cellules de Sertoli

Spermatogonies

Membrane basale

Cellules péritubulaires

Capillaires

Cellules de Leydig

slide55

Dans 1/3 des cas, l’homme est seul responsable

- Infertilité obstructive: production de spz

normale mais tractus bouché

(malformations, infections)

- Infertilité non obstructive: atteinte de la

spermatogenèse

Spermogramme

- Azoospermie: pas de spz (≠ d’aspermie: pas d’éjaculat)

- Oligozoospermie: diminution du nombre de spz (< 20 millions/ml)

- Asthénozoospermie: diminution de la mobilité

Eléments de spermiologie

15% des couples consultent pour des difficultés à procréer!

slide56

Spermocytogramme

tératozoospermie: augmentation des

formes anormales

- Têtes

- Flagelles

Même chez les hommes normospermiques,

il existe une grande variabilité des chiffres

du spermogramme selon les moments:

nécessité de répéter les examens

slide57

Toujours rechercher une cause scientifique

(et donc pouvoir éventuellement proposer un traitement)

à une infertilité de couple!