واکنشهای دارویی

1. واکنشهای دارویی Medical Student Core Curriculum in Dermatology Last updated August 7, 2011

2. اهداف و مقاصد هدف از این مدل کمک به دانشجویان پزشکی جهت گسترش رویکرد بالینی و ارزیابی و مدیریت اولیه بیمارانی می باشد که با بثورات پوستی دارویی مراجعه می کنند. پس از اتمام این مدل کارآموز باید قادر باشد تا: مورفولوژی بثورات دارویی شایع را شرح دهد. ویژگی های کلیدی سندرم افزایش حساسیت دارویی،سندرم استیونس جانسون و توکسیک اپیدرمال نکرولیز را فهرست کند. مراحل اولیه در مدیریت بثورات دارویی را شرح دهد. زمان ارجاع یک بیمار مبتلا به بثورات دارویی را به متخصص پوست تشخیص دهد.

3. دستورالعمل مدل • مدل زیر شامل تعدادی از کلمات به رنگ آبی و زیر خط دار می باشد که به واژه نامه پوست و مو لینک شده است.این واژه نامه یک راهنمای مصور و تعاملی جهت درماتولوژی و درماتوپاتولوژی می باشد. • ما فراگیران را به خواندن تمام اطلاعات لینک دار تشویق می کنیم.

4. اصول کلی • همیشه با احتیاط داروها را به عنوان عامل واکنش های پوستی در نظر بگیرید. • اغلب واکنش های پوستی دارویی التهابی،جنرالیزه و متقارن هستند. • تشخیص بر اساس ویژگیهای بالینی شامل مورفولوژی و زمان مصرف مسجل می شود. • هیستولوژی(بیوپسی پوست) می تواند مفید باشد. • Be sure to document the drug reaction in the patient’s chart with the medication and description of the reaction

5. انواع واکنش های دارویی • این مدل بر روی شایعترین و مهمترین واکنش های جانبی دارو ها تمرکز دارد: • اگزماتوس • بثورات دارویی ثابت • سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو(DIHS) که همچنین ائوزینوفیلی مرتبط با دارو با علائم سیستمیک(DRESS) نامیده می شود. • اپیدرمال نکرولیزیس: سندرم استیونس-جانسون(SJS)،توکسیک اپیدرمال نکرولیزیس(TEN )

6. واکنش های فوری و تاخیری • واکنشهای پوستی ناشی از داروها می توانند با توجه به زمان تقسیم بندی شوند: • واکنش های فوری: در عرض کمتر از 1 ساعت از مصرف دوز دارو مشاهده می شود • کهیر،آنژیوادما،آنافیلاکسی • واکنش های تاخیری: بیش ازیک ساعت اما معمولا بیش از 6 ساعت و گاها هفته ها تا ماهها پس از مصرف دارو ایجاد می شود. • بثورات اگزماتوس • بثورات دارویی ثابت • (DIHS, SJS, TEN)واکنش های متقارن • واسکولیت*(ممکن است سیستمیک باشد) * برای اطلاعات بیشتر به مدل کهیر و واسکولیت مراجعه کنید

7. نقش آلرژی در واکنش های دارویی • تست آلرژی از ارزش محدودی در ارزیابی عوارض جانبی پوستی به دنبال مصرف داروها برخوردار است. • پنی سیلین از این قاعده مستثنی است: • تست پوست d"پنی سیلین" یک روش ارجح در ارزیابی احتمال آلرژی به پنی سیلین نوع 1، با واسطه IgE می باشد (کهیر به علت پنی سیلین) • در حالت ایده آل این تست شامل ترکیبی از شاخص های مینور و ماژور می باشد(متابولیت های پنی سیلین)

8. بیمار شماره 1

9. بیمار شماره 1: شرح حال • سابقه بیماری فعلی: یک مرد 35 ساله که با گلو درد و خستگی به واحد مراقبت های اولیه مراجعه کرده است. برای وی فارنژیت حاد تشخیص داده شد و به صورت تجربی درمان با آمپی سیلین آغاز شد. در عرض چند روز پس از درمان ، با راش های پوستی جدید که بر روی تنه ایجاد شد و به اندام ها گسترش پیدا کرده به اورژانس مراجعه کرده است.

10. بیمار شماره 1: سوال 1 • چه چیز دیگری در باره سابقه پزشکی بیمار میخواهید بدانید؟ • جزئیات سابقه مصرف داروها • سابقه خانوادگی شامل سابقه واکنش دارویی • ارائه دهنده مراقبت های اولیه درخواست کرده تست مونونوکلئوز انجام شود • سابقه پزشکی • تمام موارد

11. بیمار شماره 1: سوال 1 جواب :e • چه چیز دیگری در باره سابقه پزشکی بیمار میخواهید بدانید؟ • جزئیات سابقه مصرف داروها(بله.برای اطلاعات بیشتر اسلاید های بعدی رو ببینید) • سابقه خانوادگی شامل سابقه واکنش دارویی(چندین نوع از HLA در ارتباط با واکنش های داریی هستند) • ارائه دهنده مراقبت های اولیه درخواست کرده تست مونونوکلئوز انجام شود(آمپی سیلین در مونوکولئوزیس حاد موجب ضایعات مشخصی می شود) • سابقه پزشکی (عوامل خطر واکنش های دارویی شامل بیماری های خاص و سابقه بثورات دارویی) • تمام موارد

12. شرح حال کامل از داروهای مصرفی شامل موارد زیر است: • به یاد داشته باشید که هفت تا I وجود دارد: • تلقینی (قطره چشم، قطره گوش) • استنشاقی (استروئیدها، بتا آدرنرژیک) • بلع (کپسول، قرص، شربت) • استعمال (شیاف) • تزریقی (IM، IV) • نا معلوم (گیاهان دارویی، طب سنتی، هومیوپاتی، ویتامین ها، داروهای بدون نسخه) • متناوب (ممکن است داروهایی که بیماران به طور متناوب مصرف می کنند آشکار نباشد مگر آن که به طور خاص از آنها سوال شود)

13. جدول زمانی داروها • اگر راش ها مربوط به مصرف دارو می باشد،مهمترین اطلاعات مربوط به زمان مصرف دارو است. • با تهیه جدول زمانی داروها، به احتمال زیاد می توانید در یافتن علت دارویی به متخصص پوست کمک کنید. • شروع ضایعات به عنوان روز صفر در نظر گرفته شود و بر روی قبل و بعد آن کار کنید • برای بثورات دارویی اگزماتوس مصرف دارو 10-7 روز قبل از ظهور راش ها می باشد. • در مواجهه مکرر ممکن است این زمان کوتاهتر باشد.

14. مثالی از جدول زمانی داروها -21 -14 -10 -7-3 Day 0 +3 +7 آلبوترول مورفین هیدرومورفین لیزینوپریل ونکومایسین کومادین هپارین روز صفر= زمانیکه اولین ضایعات ظاهر می شوند

15. عوامل خطر واکنش های دارویی • جنسیت زن • سابقه قبلی از واکنش های دارویی • مواجهه مکرر با دارو • دوره های مکرر درمان با داروهای مشابه یا داروهایی که نسبت خطر بالای آنها با واکنش های دارویی دیده شده است. • نوع HLA • SJS/TEN توسط آلوپورینول ایجاد می شود که ارتباط قوی با HLA-B 5801 که در چینی ها دیده میشود ،دارد. • برخی از بیماریها • حسلسیت به آمینوپنی سیلین ها در مبتلایان به ویروس ابیشتن بار(EBV) شایعتر است. • بیماران HIV مثبت به نسبت بیشتری به سولفانامیدها و سایر دارو ها واکنش نشان می دهند

16. بیمار شماره 1: معاینه پوست ماکول و پاپول های اریتماتو به شکل منتشر و قرینه بر روی تنه و اندام ها توجه داشته باشید که از اصطلاح راش ماکولوپاپولار استفاده نشود

17. بیمار شماره 1: سوال 2 • کدامیک از انواع واکنش دارویی است؟ • واکنش افزایش حساسیت القا شده با دارو • اگزماتوس • بثورات دارویی ثابت • سندرم استیون-جانسون • واسکولیت

18. بیمارشماره 1: سوال 2 جواب:b • کدامیک از انواع واکنش دارویی است؟ • واکنش افزایش حساسیت القا شده با دارو • اگزماتوس • بثورات دارویی ثابت • سندرم استیون-جانسون • واسکولیت

19. بثورات دارویی اگزماتوس • بثورات اگزماتوس در میان همه بثورات پوستی دارویی شایع تر هستند(90%) • محدود به پوست هستند. • ضایعات در ابتدا در تنه ظاهر شده و سپس به شکل قرینه به اندام ها گسترش می یابند. • ماکول های اریتماتو و پاپول های انفیلتراتیو • ممکن است خارش و تب خفیف وجود داشته باشد. • ضایعات پوستی معمولا پس از 2 روز از شروع مصرف دارو،عمدتا در روز11-8 ظاهر می شوند و گاها تا3-2 روز پس از قطع مصرف دارو باقی می مانند.

20. مثالهایی ازبثورات دارویی اگزماتوس

21. سیر بالینی و درمان • در عرض چند روز تا یک هفته پس از قطع مصرف دارو بهبود می یابند. • در صورتی که بثورات خیلی شدید نباشد و نتوان دارو را جایگزین کرد،می توان مصرف دارو را ادامه داد. • بدون به جای گذاشتن عوارض برطرف می شوند(هرچند ممکن از پوسته پوسته شدن/داسکواموس رخ دهد) • درمان شامل استروئید های موضعی،آنتی هیستامین خوراکی اطمینان خاطر است.

22. بیمار شماره 2

23. بیمار شماره 2: شرح حال • سابقه بیماری فعلی: یک زن 26 ساله که به تازگی مبتلا به واژینوز باکتریال شده وبرای درمانش مترونیدازول خوراکی استفاده می کند. او روز بعد به علت نقاطی که بروی ران پایش ایجاد شده به مرکز ارائه مراقبت های اولیه مراجعه می کند. او به یاد می آورد سال گذشته نیز یک ضایعه مشابه در همان محل داشته است. • سابقه بیماری قبلی: بدون سابقه بیماری یا بستری شدن • مصرف دارو:مترونیدازول خوراکی 500 میلی گرم 2 بار در روز به مدت 7 روز(روز دوم) • حساسیت: بدون سابقه حساسیت دارویی شناخته شده • سابقه خانوادگی: مادر مبتلا به بازال سل کارسیونوما • سابقه اجتماعی:به تازگی ازدواج کرده،مشغول به کار به عنوان مشاور املاک • رفتارهای مرتبط با سلامت:عدم استعمال دخانیات،عدم مصرف الکل و مواد مخدر • ROS:بدون تب،تعریق و لرز

24. بیمار شماره 2: معاینه پوست پچ اریتماتو با تاول مرکزی

25. بیمار شماره 2 : سوال 1 • محتمل ترین تشخیص چیست؟ • بولوس پمفیگوئید • اریتم مهاجر • بثورات دارویی ثابت • گزش عنکبوت

26. بیمار شماره 2 : سوال 1 جواب:c • محتمل ترین تشخیص چیست؟ • بولوس پمفیگوئید(تمایل دارد به شکل تاول های متراکم متعدد ظاهر شود) • اریتم مهاجر(به شکل ماکول های اریتماتو که به صورت ضایعات حلقوی با مرکز روشن گسترش یافته اند که نمای target-like ایجاد شود. • بثورات دارویی ثابت • گزش عنکبوت(بدون سابقه قبلی،عمدتا نکروتیک ودردناک است.هرچند به سختی می توان آنهارا رد کرد واغلب با یکدیگر اشتباه گرفته می شود)

27. بثورات داروی ثابت(FDE) • مشخصه بثورات دارویی ثابت که در واکنش های دارویی دیده می شود تشکیل پلاک یا پچ های اریتماتو منفرد است که بر اثر مواجهه مجدد با دارو در همان محل ایجاد می شود. • این مورد از ویژگی های بارز آن است که چرا آن را ”ثابت“ می نامند. • داروهای شایع شامل : • فنول فتالین (laxatives) • تتراسیکلین • مترونیدازول • سولفونامیدها • باربیتورات ها • NSAIDs • سالیسیلیک ها • رنگدانه های غذایی(زرد)

28. مرفولوژی FDE • اغلب دهان،ناحیه تناسلی،صورت و مناطق انتهایی را درگیر می کند. • در فردی که قبلا حساس شده، ضایعات ممکن است از 30 دقیقه تا 8 ساعت پس از خوردن دارو رخ بدهد • ضایعات اولیه به وضوح به شکل ماکول اریتماتو می باشد. • ضایعات ادماتو شدهو تشکیل پلاک می دهند.که می تواند به تاول و اروزیون تبدیل شود. • ضایعات بهبود یافته به رنگ قهوه ای تیره با سایه بنفش می باشد. • اغلب منفرد بوده و می توانند بزرگ شوند. • ممکن است متعدد و توزیع اتفاقی داشته باشند.

29. مثالهایی از FDE این بیمار دچار FDE بر اثراستامینوفن شده است. این بیمار دچار FDE بر اثر داکسی سایکلین شده است.

30. درمان FDE • ضایعات طی روزها تا چند هفته پس از قطع مصرف دارو برطرف می شود. • ضایعات غیر اروزیو با استفاده از پما های موضعی قوی کورتیکواستروئید بهبود می یابند. • ضایعات پوستی اروزیو رامی توان با یک پماد ضد میکروبی و پانسمان درمان کرد تا زمانی که درمحل مورد نظر مجددا اپی تلیالیزاسیون صورت گیرد. • درد نیز دیده شده است.بخصوص در ضایعات موکوسی. • اگر ضاعات گسترده وفراگیر بودند،بیمار را به متخصص پوست ارجاع دهید.

31. بیمار شماره 3

32. بیمارشماره 3: شرح حال • سابقه بیماری فعلی:پسر 12 ساله مبتلا به تشنج که به تازگی شروع به مصرف فنی توئین کرده است. سه هفته بعد از شروع درمان، او شروع به احساس ناخوشی همراه با تب و ضعف کرد. هنگامی که یک راش جنرالیزه ظاهر شد توسط مادرش به اورژانس آورده شد. • سابقه بیماری قبلی: برداشتن آپاندیس در سن 5 سالگی • مصرف دارو: فنی توئین خوراکی 300 میلی گرم روزانه • حساسیت: حساسیت دارویی شناخته شده ای ندارد • سابقه خانوادگی: پدر مبتلا به هایپرتنشن • سابقه اجتماعی: زندگی با والدین و برادر کوچکتراش،به دبیرستان می رود • رفتارهای مرتبط با سلامت: عدم مصرف دخانیات،الکل و مواد مخدر • ROS :مشابه بالا

33. بیمار شماره 3: معاینه علائم حیاتی: T 101.4, HR 100, BP 100/60, RR 16, 02 sat 97% on RA وضعیت عمومی: مردی که بدحال به نظر می رسد پوست: ادم صورت، ماکول وپلاک های اریتماتوی منتشر در تنه و اندامها

34. داده های آزمایشگاهی • هماتوکریت 38- • پلاکت 300 x 109/L - • گلبول سفید- 14 x 109/L • ائوزینوفیل 16%- • لنفوسیت های آتیپیک 12% - • AST – 200 u/l • کراتینین 0.8- هنگامی که یک بیمار با ترکیبی از راش و ادم صورت مراجعه می کند، درخواستCBC و LFTs می شود.

35. بیمارشماره 3: سوال 1 • بر اساس شرح حال و یافته های بالینی به کدامیک از واکنش های دارویی زیر مشکوک می شوید؟ • سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو • بثورات دارویی ثابت • سندرم استیونس جانسون • توکسیک اپیدرمال نکرولیز • واسکولیت

36. بیمار شماره 3: سوال 1 جواب:a • بر اساس شرح حال و یافته های بالینی به کدامیک از واکنش های دارویی زیر مشکوک می شوید؟ • سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو • بثورات دارویی ثابت • سندرم استیونس جانسون • توکسیک اپیدرمال نکرولیز • واسکولیت

37. سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو • همچنین به عنوان واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) شناخته می شود • بثورات پوستی همراه با علائم سیستمیک (به عنوان مثال تب) و درگیری ارگان های داخلی (مثل کبد، کلیه، قلب) می باشد • علائم ونشانه های معمول: ماکول اگزانتوم، تورم اریتماتوی قسمت مرکزی صورت، تب، ضعف، لنفادنوپاتی و درگیری سایر ارگان ها (کبد، کلیه) • بیشتر از 70% بیماران ائوزینوفیلی دارند.

38. سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو:سیر بالینی • علائم و نشانه ها به طور معمول در هفته 3 (محدوده 1 تا 12 هفته) پس از شروع دارو و یا پس از افزایش دوز شروع خواهد شد. • این مورد وجه افتراق بین سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو از اگزانتوم می باشد که ضایعات در 10-7 روز ظاهر می شوند. • علائم و نشانه ها ممکن است برای هفته ها حتی پس از قطع درمان با دارو باقی بماند و مجددا عود کند. • میزان مرگ ومیر ممکن است تا 10% برسد

39. تداخلات دارویی در سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو • ضد تشنج • فنی توئین • کارماپازپین • لاموتریژین • NSAIDs • سالینداک • دیکنوفناک • ملوکسی کام • داروهای ضد HIV • آباکاویر • آلوپیرول • آنتی بیوتیک • سولفونامید • پنی سیلین • مینومایسین • مترونیدازول • داروهای ضد سل • ایزونیاید

40. رویکردبه بیماری که مشکوک سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو است • واکنش چقدر شدید است؟ همه سیستم های بدن دخیل هستند؟ • معاینه کامل پوست • درخواست CBC، LFTs، BUN، کراتینین (مغز استخوان، کبد و کلیه مکان های شایع درگیری هستند) • کدام دارو مسئول است؟ • مرور شرح حال بالینی • بررسی پرونده های پزشکی تا ببینید که آیا رابطه زمانی آشکار بین علائم و تجویز داروهای خاص وجود دارد • برای هر داروی مشکوک ،احتمال اینکه باعث چه نوع واکنشی می شود باید در سوال در نظر گرفته شود.

41. رویکردبه بیماری که مشکوک سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو است قطع مصرف (یا جایگزینی) تمام داروهای مشکوک و قطع داروهای غیر ضروری

42. درمان سندرم افزایش حساسیت ناشی از دارو • مشاوره با متخصص پوست • توقف مصرف دارو مشکوک • در صورتی که شدید نیست می توان از استروئید های موضعی و آنتی هیستامین سیستمیک استفاده کرد • در موارد شدید، شروع استروئیدهای سیستمیک (1mg/kg/day پردنیزون) و به تدریج دوز آن را کاهش داد. • استروئید ها برای نفریت و نارسایی ارگان ها اندیکاسیون دارد

43. بیمار شماره 4

44. بیمار شماره4: شرح حال • سابقه بیماری فعلی: زن 29 ساله که با راش های دردناک،گسترده و دلمه بسته به اورژانس محلی مراجعه کرده است. • سابقه بیماری قبلی: اخیرا دچار عفونت مجاری ادراری شده و برای درمانباکتریم مصرف می کند. • مصرف دارو: باکتریم(هر 12 ساعت یک عدد)،مولتی ویتامین • حساسیت: حساسیت دارویی شناخته شده ای ندارد • سابقه خانوادگی: فاقد سابقه خانوادگی حساسیت به دارو • سابقه اجتماعی: مدیر یک کتابفروشی • رفتار های مرتبط با سلامت: عدم مصرف دخانیات،الکل و مواد مخدر • ROS: احساس گرما

45. بیمار شماره 4: معاینه پوست اروزیون های اریتماتو عمدتا در صورت،قسمت فوقانی تنه و دست ها دیده می شود. ضایعات به شکل تاول های شل شروع شده اند.

46. بیمار شماره 4: معاینه پوست اروزیون های اریتماتو ماکول های اریتماتو

47. بیمار شماره 4: سوال 1 • بهترین قدم بعدی در مدیرت بیمار چیست؟ • فورا با متخصص پوست مشاوره شود. • قطع تمام داروهای غیر ضروری • درخواست انجام بیوپسی از پوست برای تائید تشخیص • تمام موارد

48. بیمار شماره 4: سوال 1 جواب:d • بهترین قدم بعدی در مدیرت بیمار چیست؟ • فورا با متخصص پوست مشاوره شود.(اگر بثورات اریتماتو به رنگ خاکستری تیره تغییر رنگ می دادند به احتمال زیاد نکروز بوده و باید فورا با متخصص پوست مشورت شود) • قطع تمام داروهای غیر ضروری • درخواست انجام بیوپسی از پوست برای تائید تشخیص • تمام موارد

49. تشخیص واکنش شدید دارویی با طیفی ازنکروز اپیدرم می باشداین طیف شامل سندرم استیونس جانسون تا توکسیک اپی درمال نکرولیز می باشد

50. سندروم استیونس جانسون / توکسیک اپیدرمال نکرولیز • سندرم استیونس جانسون(SJS) و توکسیک اپیدرمال نکرولیز (TEN) از واکنش های حاد پوستی مخاطی تهدید کننده حیات هستند. • مشخصه آن نکروز وسیع و جداشدگی اپیدرم و سطوح مخاطی است • هردو وضعیت نشان دهنده یک فرایند یکسان هستند اما شدت درگیر بر اساس سطح پوست بدن متفاوت است.