1 / 51

Альдостерон и сердечно-сосудистые заболевания

Альдостерон и сердечно-сосудистые заболевания. Глобальные проблемы патологии сердца. 57 % случаев смерти в развивающихся странах приходится на ССЗ Первая причина смерт ности во всем мире Вторая причина смерт ност и в развивающихся странах Непрерывный рост случаев нетрудоспособности.

israel
Download Presentation

Альдостерон и сердечно-сосудистые заболевания

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Альдостерони сердечно-сосудистые заболевания

  2. Глобальные проблемы патологии сердца • 57 % случаев смерти в развивающихся странах приходится на ССЗ • Первая причина смертности во всем мире • Вторая причина смертности в развивающихся странах • Непрерывный рост случаев нетрудоспособности Lancet. 1998;352:1795.

  3. 250 200 150 100 50 0 Кризис Здравоохранения: Госпитализации по поводу ХСН в течение 25 лет утроились более 65 лет Госпитализации/100,000 населения 45-64 лет 1975 1980 1985 1990 1995 1970 Годы NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Geneva: World Health Organization; 1996.

  4. Распространённость ХСН Абсолютное число (млн. пац.) Частота (на млн населения) Западная Европа 5.3 14,000 Восточная Европа 1.3 13,000 Страны СНГ 5.6 19,000 Северная Америка 5.2 18,000 Япония 2.4 19,000 Murray CJL, Lopez AD. Global health statistics: a compendium of incidence, prevalence and mortality estimates for over 200 conditions. Geneva: World Health Organization; 1996.

  5. ХСН: Важнейшая проблема в США Распространённость:5 млн американцев Встречаемость:550,000 новых случаев/год Заболеваемость:978,000 случаев госпитализации среди пожилых; 6% всех случаев госпитализации Смертность :285,000 случаев смерти в год; ВСС в 6-9 раз больше, чем в обычной популяции American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas: AHA; 2001.

  6. Госпитализации: Большой Фактор стоимости ХСН в США 38.6% Амб. наблюдение $14.7 млн. (3.4 посещений/год/пац) 60.6% госпитализаций $23.1 млрд 0.7% трансплантации $270 млн Сумма = $38.1 млрд (5.4% всех затрат здравоохранения O’Connell JB, Bristow MR. J Heart Lung Transplant. 1994;13:S107-S112.

  7. Факторы, приводящие к госпитализации при ХСН АГТ отсутствие комплайнса ятрогения Не-ФП аритмии ОРВИ ХПН стенокардия ОИМ фибрилляция предсердий неизвестные 0 5 10 15 20 25 %

  8. ХСН : Определение и Ключевые вопросы • ОПРЕДЕЛЕНИЕ • Патофизиологическое состояние, при котором нарушение сердечной функции приводит к несоответствию между выбросом крови и потребностями метаболизма в тканях • КЛЮЧЕВЫЕ ВОПРОСЫ • Заболеваемость высока и продолжает расти • Лечение пациентов с ХСН чрезвычайно дорого • Диагноз ХСН субъективен и проблематичен

  9. Патофизиология ХСН Повреждение сердца Повышение нагрузки Активация РААС и цитокинов Уменьшение общей перфузии Экспрессия мутантных генов Рост и ремоделирование Ишемия и дефицит энергии Прямая токсичность Апоптоз Некроз Гибель клеток Adapted from: Eichhorn EJ, Bristow MR. Circulation. 1996;94:2285-2296.

  10. Ремоделирование ДЛЖ Патогенез ХСН Аритмия • ИБС • АГТ • КМП • Клапанная патология Снижение ФВ Смерть Насосная дисфункция • Нейрогормональная стимуляция • Эндотелиальная дисфункция • Вазоконстрикция • Задержка Na в почках Симптомы: Одышка Усталость Отёки Вне- Сердечные факторы ХСН Adapted from: Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490-498.

  11. Прогрессирование болезни сердца ИБС АГТ КМП ППС ОИМ Систолическая дисфункция Прогрессирующая ХСН/ВСС Диастолическая дисфункция ДЛЖ Норма структуры и функции ЛЖ Клиническая ХСН Субклиническая дисфункция ЛЖ Ремоделирование ЛЖ Годы Годы/месяцы Adapted from: Levy et al. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4):1111-1116.

  12. Роль ремоделирования сердца в ХСН • Факторы риска • РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ • МикроскопическиМакроскопически • - некроз миоцитов - геометрия • - депозиты коллагена - размер ЛЖ • - периваскулярный фиброз - толщина стенки • - апоптоз • - увеличение плотности • сплетения перимизия • - эндомиокардиальное рубцевание • - пролиферация фибробластов • Дисфункция ЛЖ • СистолическаяДиастолическая Adapted from: Brilla CG, Weber KT. Cardiovasc Res. 1992;26:671.

  13. Натрийуретические Пептиды и ХСН Эндогенные пептиды, активируемые ответ на дилатацию предсердий и желудочков или повышение давления в их полостях Предсердный Натрий-ретический пептид (ANP) B-тип Натрий-ретический пептид (BNP) • вырабатывается в желудочке • Способствует вазодилатации • Повышает Na-урез • Накапливается при ХСН • Способствует селективной вазодилатации артериол • Ингибирует реабсорбцию Na+ в собирательных трубочках • Блокирует выделение ренина и альдостерона • вырабатывается в предсердии • Способствует вазодилатации • Повышает Na-урез • Накапливается при ХСН

  14. Концентрация BNP и предсказание клинических событий 45 40 35 30 BNP > 480 pg/mL 25 Смерть или госпитализации по поводу ХСН (%) 20 15 BNP 230-480 pg/mL 10 5 BNP < 230 pg/mL 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Дни Maisel, et al. Ann Emerg Med. (in press)

  15. Общая частота выживаемости при ХСН Пациенты с дисфункцией ЛЖ стратифицированы по средней концентрации BNP в плазме BNP < 73 pg/mL 100 80 P < 0.0001 60 Общая выживаемость (%) 40 BNP > 73 pg/mL 20 0 0 10 20 30 40 50 Месяцы Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96:509-516

  16. 2013 ± 266 2500 2000 Концентрация BNP (pg/mL) 791 ± 165 1500 1000 186 ± 22 500 выраженные (n=36) средние (n=34) слабые (n=27) 0 Проявления ХСН Концентрация BNP и проявления ХСН Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:379-85.

  17. Ренин-Ангиотензин-Альдостероновая система (РААС) Кора надпочечников секретирует альдостерон Почки секретируют ренин Печень секретирует Ангиотензиноген Ангиотензин превращающий фермент (AПФ) Кровь Ренин Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II Альдостерон NA+задержка H2O задержка K+экскреция Mg+экскреция Стимуляция факторов роста Констрикция гладкой мускулатуры сосудов Симпатическая активация

  18. Афферентная артериола Ангиотензиноген Клубочек Ренин _ _ A-I “Short Loop” АПФ Объём A-II Эфферентная артериола Na реабсорбция K экскреция Альдостерон Корковая собирательная тубула _ Надпочечники K Циклы обратной связи, управляющие секрецией Альдостерона

  19. Двойное вмешательство в РААС ХСН Ангиотензиноген Ренин Ангиотензин I ИАПФ уменьшают уровень АТ-II АПФ Ангиотензин II K+ ACTH Na+ Другие ГипоК-емия ГипоMg-емия Аритмии ДЛЖ/миокардиальный фиброз Повышение АЛЬДОСТЕРОНА Eplerenone блокада рецепторов Альдостерона Задержка ж-ти и отёки Заболеваемость Смертность

  20. Пути РААС к клеточным рецепторам Na+ K+ Ангиотензиноген Альдостерон надпочечники сосуды сердце почки тубулы Ренин Другие ACTH Химаза CE Ангиотензин I Ангиотензин II неактивный Брадикинин

  21. Пути РААС к клеточным рецепторам Na+ K+ Ангиотензиноген Альдостерон надпочечники сосуды сердце почки тубулы Ренин Другие ACTH Химаза CE Ангиотензин I Ангиотензин II Брадикинин неактивный = блокада рецепторов ангиотензина II = блокада рецепторов альдостерона

  22. Скоординированное действие надпочечныхстероидов Кортизол Катаболизм Минуты-часы +Увеличение Увеличение Увеличение + PAI-1 Увеличение Уменьшение Альдостерон Синтез Часы Увеличение Увеличение Увеличение PAI-1 Без эффекта Повышение Действие Срок Объём Сосудистый вклад АД Активация агрегации Поступление глюкозы Коллаген

  23. 30 25 20 15 10 5 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Напряжение стенки крупных артерий коррелирует обратно-пропорционально с Альдостероном плазмы Альдостерон плазмы(ng/mL) r = -0.795 P <0.002 Проксимальное напряжение артерии(mL/mmHg) Duprez DA, De Buyzere ML, Rietzschel ER, et al. Eur Heart J. 1998;19:1371-1376.

  24. Альдостерон влияет на барорефлекторный ответ 60 40 DАД (мм рт ст) 20 Vehicle 0 Aldosterone 0 *P<0.05 * -5 * * -10 DЧСС (в мин) * -15 -20 -25 0 0.6 1.2 2.4 3.6 Доза фенилэфрина (нг/кг/мин) Yee KM, Struthers AD. Clin Sci. 1998;95:687-692.

  25. Placebo Спиронолактон Сосудистый ответ на Ацетилхолин и L-NMMA после терапии спиронолактоном 250 200 150 100 50 0 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 * * * ** Изменение % FBF * Изменение % FBF * Исходно 25 50 100 Исходно 25 50 100 L–NMMA (nmol/min) Ацетилхолин (nmol/min) ответы FBF на ацетилхолин и L-NMMA после placebo или терапии спиронолактоном. Средние значения + /- SEM. *P < 0.05, ** P < 0.001 для различий между обработками. Farquharson CAJ, Struthers AD. Circulation. 2000;101:594.597.

  26. 45 40 35 30 Альдостерон (нг/dL) 25 20 15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 Альдостерон коррелирует с увеличением массы ЛЖ r = 0.559 P <0.001 Индекс массы ЛЖ (г/м2) Duprez DA, Bauwens FR, De Buyzere ML, et al. Am J Cardiol. 1993;71:17A-20A.

  27. Альдостерон блокирует поглощение миокардом норадреналина 40,000 P <0.05 30,000 Дипиридамол /г/ На вес тканиt 20,000 n = 7 n = 7 10,000 0 Альдостерон 16 нг/кг/мин Контроль Barr et al. Am J Cardiol. 1995;76:1259.

  28. Альдостерон коррелирует с повышением смертности при ХСН.Результаты исследования CONSENSUS 2000 P <0.001 1500 Средний исходный уровень альдостерона(pmol/L) 1000 n = 51 n = 68 500 0 Погибшие Выжившие За 6 месяцев Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Circulation. 1990;82:1730-1736.

  29. Уровень Альдостерона от исходного pg/mL Candesartan 4 mg Candesartan 8 mg Candesartan 16 mg Candesartan 4 mg + enalapril 20 mg Candesartan 8 mg + enalapril 20 mg Enalapril 20 mg 60 40 20 0 -20 -40 17 недель 43 недели The Resolvd Pilot Study Investigators. 1998.

  30. Plasma renin ng/ml Angiotensin II pg/ml Aldosterone pg/ml Plasma renin ng/ml Angiotensin II pg/ml Aldosterone pg/ml Исходно 24 недели Исходно 24 недели *P<0.05 NS: Не существенно Эффекты метопролола и Placebo на нейрогормональную активацию 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 Metoprolol Placebo 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 182 NS 165 * 147 129 128 113 105 99 38.9 * 34.3 35.9 30.9 The Resolvd Investigators. 1999.

  31. Альдостерон стимулирует миокардиальный фиброз Plasma HBP LVH Fibrosis Односторонний стеноз почечной артерии Angiotensin II Aldosterone Angiotensin II Aldosterone Angiotensin II Aldosterone Да Да Да Фиброз Инфузия альдостерона в однопочечную крысу Да Да Да Фиброз Инфра- ренальный аортальный стеноз Да Да Нет Нет фиброза HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83:1849-1865.

  32. Спиронолактон предотвращает миокардиальный фиброз Treatment HBP LVH Fibrosis Инфузия альдостерона в однопочечную крысу Контроль Да Да Нет Фиброз Спиронолактон Низкие дозы Да Да Нет Спиронолактон высокие дозы Нет Нет Нет Без фиброза HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83:1849-1865.

  33. Спиронолактон предотвращает миокардиальный фиброз и системную АГТ (Животная модель) САД Миокардиальный фиброз 220 8 *P<0.05 #P<0.0005 # * 6 * CVF (%) САД (мм рт ст) 160 4 2 100 0 AL AL+S C AL AL+S C AL = Aldosterone AL+S = Aldosterone + spironolactone C = Control Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT. Am J Cardiol. 1993;71:12A-16A.

  34. Миокардиальный фиброз коррелирует с дисфункцией ЛЖ 60 r = -0.561 P <0.001 Объём быстрого наполнения ЛЖ (мл) 40 Нормотензия Гипертензия без ДЛЖ Гипертензия с ДЛЖ 20 0 10 20 30 40 Фиброз (%) Sugihara N, Genda A, Shimizu M, et al. J Cardiol. 1988;18:353-361.

  35. Альдостерон коррелирует с ингибитором Активатора Плазминогена тип 1 (PAI-1) Brown NJ, et al. Hypertension. 1998;32:965-971.

  36. PAI-1: Фактор РискаСердечно-Сосудистых Заболеваний • Гипертензия (активирует РААС) • Инсулин-резистентность/диабет • Гиперлипидемия • Постменопауза (относительный дефицит эстрогенов)

  37. Система Активации Плазминогена Функциональные Роли t-PA/u-PA PAI-1 Плазминоген Плазмин Деградация фибрина Запуск миграции клеток Реконструкция ECM

  38. РАСС регулирует сосудистый фибринолитический балланс Кининоген Ангиотензиноген Калликреин Ренин Брадикинин ANG I АПФ ANG II Неактивные пептиды t-PA PAI-1 ANG IV Альдостерон EC VSMC Adapted from: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198.

  39. 30 25 20 15 10 90 100 110 120 130 140 150 160 САД определяет уровень PAI-1 в плазме PAI-1 (ng/ml) Мужчины (P<0.001) Женщины(P<0.001) САД (мм рт ст) Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al. Circulation. 2000;101:264-269.

  40. 4 3 . 5 3 2 . 5 2 1 . 5 1 0 . 5 0 Уровень PAI-1 – предиктор ОИМ Относительный риск Q1 Q2 Q3 Q4 Thögersen AM, Jansson J-H, Boman K, et al. Circulation 1998;98:2241-2247.

  41. Связь между синтезом PAI-1 и синдромом инсулинорезистентности Kohler HP, Grant PJ. N Engl J Med. 2000;342(24):1792-1801.

  42. Повреждение и воспаление сосуда Протромботический эффект Потеря К и Mg Миокардиальный фиброз Центральные гипертензивные эффекты Эффекты Альдостерона Активация катехоламинов Эндотелиальная дисфункция Желудочковые аритмии Задержка Na Сердечно-сосудистые болезни Роль Альдостерона в развитии ССЗ McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.

  43. Роль Альдостерона в ХСН Альдостерон â K+â Mg++ áфиброз âнорэпинефрин âвариабельность сердечного ритма âартериальное напряжение âбарорефлекторная функция âнорадреналин âэндотелиальная функция á PAI-1 á Na+ á LV масса & фиброз áРемоделирование áАритмия áИшемический эффект áОтёк Внезапная смерть Прогрессирование ХСН

  44. O O O SCOCH3 Анти-Альдостероновые Факторы • Связь с минералокортикоидными рецепторами • Частичное сродство с глюкокортикоидными рецепторами • Ингибирование ферментов P450 в эндокринных органах • Индукция ферментов P450 в печени • Сложный метаболизм Spironolactone • Большая специфичность для минералкортикоидных рецепторов • Меньшее количество прогестационных и анти-андрогенных эффектов • Нет влияния на гидроксилазу P450 в эндокринных органах • Минимальное увеличение P450 в печени Eplerenone O COOCH3

  45. Опорные пункты лечения ХСН • Ингибиторы АПФ • Блокаторы рецепторов Альдостерона • Блокаторы рецептороа Ангиотензина (при толерантности к ИАПФ) • Бета-блокаторы • Диуретики • Дигоксин Adapted from: ESC Task Force; 2001 ACC/AHA Guidelines.

  46. Эффективность индивидуальной терапии в предотвращении клинических событий на основе принципов "доказательной медицины" События, предотвращённые за 1000 человек-часов Терапия Госпитали-зации Средняя продолжительность наблюдения Смерть Ингибиторы АПФ 99 13 SOLVD = 3.5 лет Бета-блокаторы 65 38 MERIT-HF = 1 год Спиронолактон 138 57 RALES trial = 2 года Дигоксин 40 - DIG trial = 3 года Adapted from: Remme WJ et al. Eur. Heart J. 2001;22:1527-1560.

  47. Контроль (%) 39 54 35 40 15 16 20 25 17 23 35 42 5 6.5 21 25 Влияние ИАПФ на смертность пациентов с ХСН Смертность Исследование ИАПФ (%) RR (95% CI) ХСН CONSENSUS I 0.56 (0.34–0.91) SOLVD (лечение) 0.82 (0.70–0.97) SOLVD (проф-ка) 0.92 (0.79–1.08) ПИКС SAVE (captopril) 0.81 (0.68–0.97) AIRE (ramipril) 0.73 (0.60–0.89) TRACE (trandolapril) 0.78 (0.67–0.91) SMILE (zofenopril) 0.75 (0.40–1.11) Сумма

  48. ИАПФ уменьшают смертность при выраженной ХСН 0.8 Снижение риска = 31% P <0.0001 0.7 0.6 Placebo 0.5 Общая вероятность смерти 0.4 0.3 Enalapril 0.2 0.1 0 0 6 12 Месяцы CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.

  49. 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 Вероятность выживания 0.70 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 0 6 12 18 24 30 36 ИАПФ + спиронолактон 25 мг/сут снижают риск смерти больше Снижаение риска = 30% P <0.0001 Spironolactone Placebo Месяцы Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

  50. Конечные точки Снижение риска, % (95% CI) Исследования Риск госпитализации или смерти US Carvedilol 38% (18%-53%) P< 0.001 Общая смертность CIBIS-II (bisoprolol) 34% P< 0.0001 Общая смертность MERIT-HF (metoprolol) 34% (0.53–0.81) P=0.0062 после откорректированного анализа Общая смертность 8.5% P=NS BEST (bucindolol) Общая смертность 35% COPERNICUS (carvedilol) Влияние Бета-блокаторов на смертность пациентов с ХСН *Preliminary data from XXII Congress of the European Society of Cardiology

More Related