Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL

1. Apports de la recherche cliniqueà la prise en chargedes patients diabétiquesImpact sur la prise en charge thérapeutiquedu diabétique de type 2 Frédéric DADOUN Service d’EndocrinologieDiabétologie CHL

2. Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques… • Une juste mesure de la réalité du diabète • Conséquences sur l’état de santé • Coût socio-économique • Des critères diagnostiques validés • Des stratégies définies pour le dépistageet la prévention • Du diabète • De ses complications

3. Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques… • Une prise en charge de mieux en mieux codifiée • De l’hyperglycémie • Du risque global de morbidité/mortalité liées au diabète • Ne se résumant pas aux médicaments • Diététique et activité physique • Stratégies d’éducation thérapeutique pour améliorer l’observance thérapeutique et autonomiser le patient • Modèles d’organisation des soins • Visant à améliorer santé et qualité de vie • Dans un souci de rationalité économique

4. Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques… • Une prise en charge de mieux en mieux codifiéeavec des recommandations « evidence based »

5. Prendre conscience des enjeux…Recherche épidémiologique 26.5 32.9 24% 14.2 18.5 26% 84.5 132.3 57% 9.4 13.1 40% 1.0 1.3 33% 15.6 22.5 44% Monde : 2000 = 151 millions 2010 = 221 millions Augmentation de 46%

6. Prendre conscience des enjeux…Recherche épidémiologique • Première cause de cécité non traumatique • Première cause d’insuffisance rénale et dialyse • Première cause d’amputation (5000/an France) • Risque de décès ajusté sur l’âge x1.5 - x2 • Morbi-mortalité cardiovasculaire • Risque d’Iinfarctus x2 à x4 (30% des infarctus) • Risque d’AVC x2 à x3 • Risque d’artérite des membres inf. x10 à x15

7. Prendre conscience des enjeux…Recherche médico-économique

8. Entrons dans le vif du sujet…

9. Any diabetes-related end point All-cause mortality Microvascular disease Myocardial infarction 9 0 Conventional 6% –5 P = 0.44 12% –10 8 Relative risk reduction (%) 16% P = 0.029 Median HbA1C (%) –15 Intensive P = 0.052 –20 7 25% –25 P = 0.0099 6.2% = upper limit of normal range –30 6 0 0 5 10 15 UKPDS randomized years Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques UKPDS UKPDS Study Group. Lancet 1998; 352:837–853.

10. Incidence of Complications Relative Risk N=4,585 N=3642 EVERY 1% reduction in HbA1c REDUCED RISK* Diabetes- related deaths 21% 14% Myocardial infarctions Adjusted incidence per 1,000 person-years (%) 1% UKPDS Microvascular complications 37% Peripheral vascular disorders 43% Mean HbAIc (%) Observational study of participants from the UKPDS trial of intensive control of blood glucose after diagnosis of type 2 diabetes. *p<0.0001. Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–412. Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques

11. Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques : jusqu’où? META-ANALYSE UKPDS/ACCORD/ADVANCE/VADT Kelly TN et al. Ann Intern Med 2009;151:394-403.

12. Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs personnalisés Les enseignements des études de contrôleglycémique intensifié • Tous les diabétiques n’en bénéficient pas également ; pas ou moins de bénéfice si : • Diabète ancien (> 10-15 années) • Complications cardiovasculaires avancées • Si équilibre au prix d’hypoglycémies • Si équilibre difficile à obtenir

13. Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes • Prise en charge cardiovasculaire globale • HTA : Objectif tensionnel strictTA systolique ≤ 130 & TA diastolique ≤ 80Choix des classes thérapeutiques : IEC / AA2 +++ • Dyslipidémie : • Objectif primaire :  LDL-cholestérol statines +++Prévention Iaire : < 130 mg /dl (voire 100 mg/dl)Prévention IIaire: < 100 mg /dl (voire 70 mg/dl) • Objectifs secondaires : HDL & triglycérides • Approche globale du risque cardiovasculaireAnti-agrégants plaquettaires

14. Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes • Intervention intensive à moyen terme sur l’ensemble des FdR cardiovasculaire réduitle risque de : • évènements cardiovasculaires de 53% • rétinopathie de 58% • néphropathie de 61% • neuropathie autonome de 63% Steno-2 Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

15. No. at risk Conventional Intensive 80 80 72 78 70 74 63 71 59 66 50 63 44 61 41 59 13 19 Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes • 85 CVD events in 35 conventional patients (44%) vs. 33 CVD events in 19 intensive patients (24%) Probability for primary composite endpoint 0.6 Conventional 0.5 0.4 Probability for primary composite endpoint Steno-2 0.3 Intensive 0.2 0.1 HR=0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Months of follow-up Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

16. Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes Steno-2 Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

17. Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes Steno-2 Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

18. 9 8 7 HbA1c (%) Conventional (n=441)Glibenclamide (n=277) Chlorpropamide (n=265) Metformin (n=342) Insulin (n=409) 6 0 0 2 3 6 9 12 UKPDS Years from randomization Des études interventionnelles…pour de meilleures stratégies thérapeutiques Echec d’une monothérapie prolongée UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Conventional therapy=diet alone. Adapted from UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–865.

19. Des études interventionnelles…pour de meilleures stratégies thérapeutiques Maladie évolutive d’où majoration thérapeutique Diabetesdiagnosed Monotherapy failure Requiring insulin 100 80 Monotherapy Dual-drug regimens Multidrug combination +/– insulin Insulin- based regimens 60 Beta-cell function (%) 40 IGT 20 0 0 10 15–25 Approximate time (years) IGT=impaired glucose tolerance. UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258. Turner RC et al. JAMA 1999;281:2005–2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract 2004;65:S3–S8; Lebovitz HE. Med Clin North Am 2004;88:847–863.

20. Des études pour…mieux utiliser les traitements disponibles ? Durabilité de l’efficacité ADOPT Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

21. Des études pour…mieux utiliser les traitements disponibles ? Durabilité de l’efficacité ADOPT Time to HbA1c > 7% : Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

22. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ?Metformine (UKPDS)

23. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ? Metformine (Saskatchewan) All-cause mortality according to oral antidiabetic exposure.Sulfonylurea monotherapy cohort is the reference group.*Adjusted for age, sex, chronic disease score, and drug therapies.†Adjusted for age, sex, chronic disease score, drug therapies, and total physician visits. Saskatchewan Health Database Eurich DT et al. Diabetes Care. 2005;28(10):2345-51.

24. After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint19972007 Any diabetes related endpoint RRR:32% 21% P:0.0023 0.013 Microvascular disease RRR: 29% 16% P:0.19 0.31 Myocardial infarction RRR:39% 33% P:0.010 0.005 All-cause mortality RRR:36% 27% P:0.011 0.002 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux prévenir le risque cardiovasculaireMetformine (UKPDS « legacy ») UKPDS 80 Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

25. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… • Rosiglitazone: de signaux d’alerte… • Insuffisances cardiaques graves • Œdème des membres inférieurs • Prise de poids • Ostéoporose et fractures

26. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… • Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

27. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… • Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

28. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… • Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

29. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… • Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

30. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… • Rosiglitazone: de signaux d’alerte… • Au retrait du médicament en Europe !

31. Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ? Mieux assurer la sécurité des patients ou l’évaluation du bénéfice/risque… • Insuline, analogues de l’insuline & cancer ?

32. De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer Le déficit progressif de la fonction β apparaît avant le diagnostic 100 80 60 Beta-cell function (%)* 40 Sulfonylurea 20 Diet Metformin 0 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6 UKPDS Years since diagnosis Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.

33. De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer

34. Disease modification De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques Progressive loss of beta-cell function occurs prior to diagnosis 100 80 60 Beta-cell function (%)* 40 Sulfonylurea 20 Diet Metformin 0 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6 Years since diagnosis *Beta-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA). Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.

35. De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques

36. De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques Population per protocole Population ITT n=228 n=227 n=275 n=260 0.0 60 48% 50 46% -0.5 40 % ∆ HbA1c % Patients atteignant une HbA1c ≤7% 30 -1.0 20 -1.1% 10 -1.1% -1.5 0 HbA1c <7% Exénatide 10µg 2/j Insuline glargine titrée sur la GJ Population ITT; Moyennes ± SE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

37. De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques Exénatide 10µg 2/j (n=275) Insuline glargine titrée sur la GJ (n=260) 3 +1.8 ± 0,2kg 2 1 • 4.1 kg • IC95[-4.6; -3.5] ∆ poids (kg) 0 * -1 * * -2 * -2.3 ± 0,2kg * -3 * 0 2 4 8 12 18 26 Temps (Semaines) Population ITT; Moyennes ± SE shown; *p <0,0001, exénatide vs insuline glargine au même moment. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproduit avec l’autorisation de The American College of Physicians.

38. Un présent pas toujours reluisant…

39. Aux Etats-Unis… 12.4% HbA1c 37.2% >8% 7.8% 63% 7% 17.0% Patients % n=404 25.8% • Only 7% of adults with diabetes in NHANES 1999–2000 attained: • HbA1c level <7% • Blood pressure <130/80 mm Hg • Total cholesterol <200 mg/dL 37.0% Adults aged 20–74 years with previously diagnosed diabetes who participated in the interview and examination components of the National Health Examination Survey (NHANES), 1999–2000. Saydah SH et al. JAMA 2004;291:335–342. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

40. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations En France… 2005 1999 HbA1c moy : 7,2 % 7,5 % p< 0.001 HbA1c > 8% : 20,1 % 31,4 % p< 0.001 HbA1c ≤ 6,5% : 32,8 % 33,4 % NS ECODIA. Varroud-Vial M et al.

41. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

42. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

43. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

44. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

45. 35 Months† 27 Months† ADA goal AACE/IDF goals Last HbA1c beforeswitch or addition First HbA1c ontreatment Best HbA1c ontreatment *Monotherapy switched to another agent or additional agent added. †Mean number of months that elapsed until a new or additional treatment was started. Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:1535–1540. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations Les médecins en cause ?

46. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations Les traitements en cause ? Conventional therapy was treatment for multiple risk factors from their general practitioner according to the 1988 recommendations of the Danish Medical Association. Intensive therapy was multifactorial intervention involving strict treatment goals by behavior modification and a stepwise introduction of pharmacologic therapy overseen by a project team at the Steno Diabetes Center. Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

47. Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations Les moyens en cause ? ADVANCE Study. N Engl J Med 2008;358:2560-72.

48. Des solutions par d’autres interventions ?Eduquer et mieux organiser les soins Planification et aide au parcours de soins Modification organisationnelle ou ajout d’une autre personne à l’équipe des soins primaires Suivi du patient par une équipe ou une personne en plus du médecin habituel avec possibilité d’adapter les doses de médicaments JAMA 2006;296:427-40

49. Des solutions par d’autres interventions ?Eduquer et mieux organiser les soins

50. Vers un futur meilleur… Grâce à la recherche clinique ?