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PRODUCCIÓN ESTÉRIL

PRODUCCIÓN ESTÉRIL. Preparado por : ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA QUÍMICA FARMACÉUTICA Profesora Emérita Universidad de Antioquia Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,. Principios básicos de las BPM. PRODUCCIÓN ESTÉRIL, Informe 32 Anexo 1. Actualizaciones

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PRODUCCIÓN ESTÉRIL

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  1. PRODUCCIÓN ESTÉRIL Preparado por : ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA QUÍMICA FARMACÉUTICA Profesora Emérita Universidad de Antioquia Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,

  2. Principios básicos de las BPM PRODUCCIÓN ESTÉRIL, Informe 32 Anexo 1 Actualizaciones Informe 36 Anexo 6 2002 Informe 44 anexo 4, 2010 Informe 45 Anexo 6 2011 Parte Tres informe 32 anexo 1

  3. BPM Estériles anexo 6 informe 45 del 2011 Local y equipos Acabado de productos estériles Esterilización terminal, aséptica y por filtración

  4. Producción estéril Las operaciones de fabricación se dividen en dos categorías

  5. Producción estéril Requerimientos de BPM para productos estériles • Adicional más que reemplazo • Conserva la estructura básica del informe 32 • Puntos específicos relacionados con la disminución de los riesgos de contaminación • microbiológica • material particulado • pirógenos

  6. Producción estéril

  7. Producción estéril SANEAMIENTO

  8. Producción estéril Requisitos generales • Producción en áreas limpias • Esclusas de aire para entrar • personal • artículos • Áreas separadas para las operaciones • preparación de componentes • preparación de productos • llenado etc • Nivel de limpieza • Aire filtrado

  9. SISTEMAS APOYO CRÍTICO • Instalaciones • Agua • Aire • Vapor • Aire comprimido

  10. Producción estéril Requisitos generales (continuación) Clasificación del aire : Grado A, B, C y D (ISO 14644-3 ) • Aire de flujo laminar: • velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ), 0.36–0.54 m/s a 15–30 cm del filtro terminal o sistema de distribución del aire • número de cambios de aire/hora mínimo 20 • muestra de aire • Conformidad con los estándares • Estación de trabajo y ambiente • Barreras tecnológicas y sistemas automatizados

  11. Producción estéril Productos esterilizados terminalmente Parte Tres 17.5.1

  12. Producción estéril Productos estériles filtrados por membrana Parte Tres 17.5.2

  13. Informe 45 Table 2 Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos niveles

  14. Informe 45 Table 2 Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos grados de limpieza

  15. Producción estéril Productos fabricados a partir de materiales estériles Parte Tres 17.5.3

  16. Producción estéril Instalaciones físicas • Diseño • evitar entradas innecesarias • Áreas limpias • superficie lisas, impermeables, intactas • fácilmente limpiables • sin separaciones, bordes, armarios, equipos • no puertas deslizables • Techos falsos • tuberías y ductos • lavaderos y drenajes Parte Tres 17.16 - 17.21

  17. Producción estéril Instalaciones físicas • Áreas para cambio de ropa • diseñados como esclusas de aire • soplados con aire filtrado • es deseable que tengan entradas y salidas separadas • instalaciones para el lavado de las manos • sistemas de cerraduras interconectadas • sistemas de alarmas visuales y/o auditivas Parte Tres 17.22 - 17.23

  18. Producción estéril Sanitización • Áreas limpias • frecuencia • POE • Desinfectantes • alternar periódicamente • control de la contaminación microbiana • diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacíos con una nueva dilución • Fumigación • Vigilancia • material particulado y microorganismos Parte Tres 17.34 - 17.37

  19. Producción estéril Tabla 1 anexo 6 informe 45 Máxima concentración permitida en el aire a El estado “en reposo” es la condición en la queunainstalación se completa con los equiposinstalados y queoperan en una forma convenidapor el cliente y el proveedorpero sin personal presente. b El estado “en funcionamiento” es la condición en la queunainstalaciónestáfuncionando en la operacióndefinida, el modo y el número de personas específicametedefinido, estánpresentes, Las áreas y susasociados (medioambiente, sistemas de control), debenestardiseñadosparaalcanzar las condiciones en reposo y en funcionamiento.

  20. Producción estéril Comparación de varios códigos

  21. Actualización en el 45 anexo 6

  22. Producción estéril Personal • Número mínimo en las áreas limpias • procesamiento aséptico • inspección y control • Capacitación regular • fabricación • higiene • microbiología • personal externo • Cultivos de tejido animal y de microorganismos Parte Tres 17.6 - 17.8

  23. Número de puntos de muestreo y tamaño de la muestra Mínimo 3 muestras por área Tiempo de exposición por ubicación no inferior a 1 minuto

  24. Producción estéril Procesamiento • Validación • procesos nuevos • re-validación: Periódica y luego de algún cambio • Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”) • simula la operación real • medio/medios adecuados • número de unidades • límites aceptables • investigaciones • revalidación: periódica y después de algún cambio Parte Tres 17.52, 17.40

  25. Producción estéril Procesamiento • Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos • lavado, secado y esterilización • Esterilización y uso • límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados • Intervalos de tiempo: Preparación del Producto • preparación y esterilización • tan cortos como sea posible • tiempo máximo para cada producto Parte Tres 17.47,17.48

  26. Producción estéril Acabado de productos • Procesos de cierre validados • Pruebas de integridad • Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea aplicable) • Productos parenterales: inspección individual • iluminación y fondo • verificación visual • roturas • validación

  27. Producción estéril Esterilización • Métodos de esterilización • esterilización por calor: método de elección • Validación • todos los procesos • no es un método compendial • soluciones no acuosas u oleosas • Idoneidad y eficacia • parte de la carga • tipo de carga • repetida: anualmente y después de algún cambio Parte Tres 17.53 - 17.55

  28. Producción estéril Esterilización • Indicadores biológicos • Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados • etiquetado • cinta de autoclave Parte Tres 17.56 - 17.57

  29. Producción estéril Esterilización por calor • Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura • parte mas fría validada • segundo detector independiente • indicadores • Fase de calentamiento • cada carga determinada • Fase de enfriamiento • no contaminación • fugas de los recipientes Parte Tres 17.58 - 17.60

  30. Producción estéril Esterilización por calor húmedo • Materiales permeables al agua • Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión • Registrador y controlador independiente • Indicador independiente • Prueba de drenaje y fugas • Remoción del aire • Penetración del vapor, calidad del vapor • Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura Parte Tres 17.61- 17.63

  31. ESTERILIZACIÓN CON CALOR SECO

  32. Producción estéril Esterilización por calor seco • Circulación de aire y presión positiva en la cámara • Aire filtrado, libre de partículas • Deben registrarse la temperatura y el tiempo • Remueve pirógenos • validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas) Parte Tres 17.64

  33. Producción estéril Esterilización por radiación • Adecuada para productos y materiales termo sensibles • confirmar lo adecuado del método para el material • la irradiación ultravioleta no es aceptable • Contrato de servicios • Medición de dosis • Dosímetros • mediciones cuantitativas • número, ubicación y calibración • Indicadores biológicos • Discos de colores Parte Tres 17.65 - 17.67

  34. Producción estéril Esterilización por radiación • Registro del lote • Validación • densidad de los paquetes • Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados • Dosis: Espacios de tiempo predeterminados Monitoreo de equipos de medición Parte Tres 17.67 - 17.70

  35. Producción estéril Esterilización por gas de óxido de etileno • Únicamente cuando no es practicable otro método • Efecto del gas sobre el producto • Desgasificación (límites específicos) • Contacto directo con las células microbianas • naturaleza y cantidad de materiales de empaque • Equilibrio de humedad y temperatura • Control de cada ciclo • tiempo, presión • temperatura, humedad • concentración del gas Parte Tres 17.71 - 17.76

  36. Producción estéril Esterilización por gas de óxido de etileno • Almacenamiento post-esterilización • ventilación • límites definidos de gas residual • proceso validado • Aspectos de seguridad y toxicidad Demostrar ausencia de trazas Parte Tres 17.77

  37. Producción estéril Esterilización por filtración • Recipientes esterilizados previamente • Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos • elimina bacterias y mohos • no elimina virus o micoplasmas • Doble capa de filtros o segunda filtración • No filtros de asbesto o que liberen fibras • Ensayos de integridad de los filtros • Tiempo de duración y diferencia de presión validados

  38. Producción estéril Esterilización por filtración • Duración del uso • un día de trabajo • o validado • Interacción del filtro con el producto • remoción de ingredientes • liberación de sustancias

  39. Producción estéril Instalaciones físicas • Diseño • evitar entradas innecesarias • Áreas limpias • superficie lisas, impermeables, intactas • fácilmente limpiables • sin separaciones, bordes, armarios, equipos • no puertas deslizables • Techos falsos • tuberías y ductos • lavaderos y drenajes Parte Tres 17.16 - 17.21

  40. Producción estéril Instalaciones físicas • Diseño • evitar entradas innecesarias • Áreas limpias • superficie lisas, impermeables, intactas • fácilmente limpiables • sin separaciones, bordes, armarios, equipos • no puertas deslizables • Techos falsos • tuberías y ductos • lavaderos y drenajes Parte Tres 17.16 - 17.21

  41. Producción estéril CONTROL DE CALIDAD

  42. Producción estéril Control del ambiente Microbiológico • Aire • Superficies • Personal

  43. Producción estéril Monitoreo del ambiente Físico • Partículas • Diferenciales de presión • Cambios de aire • Integridad del filtro • Temperatura/humedad

  44. Producción estéril Control de calidad • Control de calidad • Ensayos de esterilidad • Ensayos de endotoxina ¿Qué son contaminantes ? Contaminantes son Productos o sustancias diferentes a los productos que se fabrican Productos extraños Material particulado Microorganismos Endotoxinas (microorganismos degradados) Contaminación cruzada es un caso particular de contaminación

  45. Informe 45 Anexo 6

  46. Producción estéril Ensayos de esterilidad • Muestras representativas del lote • llenado aséptico • al comienzo y al final del lote, o interrupción • esterilización por calor • parte mas fría de la carga • Última de una serie de medidas de control • Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B) • Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a • investigación: • tipo de microorganismo • registros de lote, registros del control de ambiente

  47. Informe 45 Anexo 6

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