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  1. Departamento de Farmacología Toxicología y FarmacodependenciaFacultad de FarmaciaUniversidad de Costa RicaFarmacología III Macrólidos Dra. Beatriz Badilla B. II ciclo 2009

  2. Claritromicina Eritromicina 14 14 Azitromicina 15

  3. Espiramicina Roquitamicina Fluritromicina Midecamicina Roxitromicina D-Midecamicina Josamicina Diritromicina 16 14

  4. Macrólidos Mecanismo de acción

  5. Macrólidos Mecanismo de acción

  6. Macrólidos. Resistencia Bombas de eflujo (mef. Staph.) Hidrólisis de los macrólidos Esterasas. Enterobacterias Protección ribosomal (erm *) Metilasas inducibles Enterobacterias Mutación ribosomal ( 50S)

  7. Pharmacokinetics values of Various Macrolide1,3,4,5,6 PHARMACOKINETICS ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN PARAMETERS Cmax (mcg/ml) 0,7-2 0,6 0,4 Tmax 3-4 2-4 2 t ½ (hr) 2 3-7 11-64 Css max (mcg/ml) 2-3 1 0,6 Bioavailability % 25 % 55 %*C 40 %S Urinary excretion 5 % 20 % 12 % Protein binding 70 % 40 -70 % 20 -50 % Erythromycin base 500 mg q6h po Clarithromycin 250 mg BID po s 5 days po Azithromycin 500 mg x 1, 250 mg OD x 5 days po

  8. Categoría en embarazo ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN B CATEGORÍA C B Gilbert D. et al.The Sanford Guide. 39th 2009 p77

  9. MODEL OF CONVENTIONAL ANTIBIOTIC FLUX Absortion Serum Excretion Intersitium Cell Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis 2006 .

  10. Intersitium Intracellular Lysosome Phagosome Absortion Serum Serum Excretion Intersitium MODEL OF AZALiDE ANTIBIOTIC FLUX Schentag and Ballow.Simposium on Tissue-Directed antibiotic Therapi¿y 2006; 21 (4): 45S-60S

  11. Aspectos y mecanismos de acumulación de azitromicina y de macrólidos en las células fagocíticas *Reversible *Dependiente de la temperatura *Dependiente del pH sobre el rango fisiológico *La concentración intracelular directamente relacionada con la concentración extracelular. *Ocurre penetración lisosomal *Hasta cierto grado se involucra transporte activo *Las células muertas o inactivas no acumulan la captación *El grado de acumulación varía Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999

  12. Captación de antibióticos macrólidos y azálidos por mediode LPMNs humanos . Las concentraciones antibióticas fueron medidas después de una incubación de LPMNs humanos con antibiótico por una hora Proporción de Concentración Intracelular/Extracelular Antibiótico Rokitamicina 25.4 Roxitromicina 21.9 Josamicina 13.2 Claritromicina 12.6 Eritromicina 6.5 Azitromicina 40.0 *El dato de la azitromicina se basa en un informe de Gladue y col. (8) Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999

  13. Macrólidos. Espectro de actividad Gram (+) St.pneumonie St. grupo ABCG Staph. aureus (MS) Listeria monocitogenes Gram (-) M. catarrhalis H. influenzae Legionella pneumophila (E) B. pertussis (E) H. pylori (E) Campylobacter H. ducrey Otros Mycoplasma pneumonie y sp Chlamydia (pneumonie) Mycobacterium Clostridium ( no difficile) Corynebacterium diphteriae (Eritro) Ureaplasma urealyticum Toxoplasma gondii Gilbert D. et al The Sanford Guide 39th ed 2009 p71

  14. Macrólidos. Espectro de actividad

  15. Roles for Clarithromycin and Azithromycin • Compared to erythromycin, they: • Have better activity against fastidious gram-negatives • Cause fewer GI adverse effects • Are easier to dose • Are much more expensive • Primary use is for respiratory tract infections • Innovative uses • Treatment of atypical mycobacteria (eg, MAC) (clarithromycin) • MAC prophylaxis (azithromycin) • Single-dose therapy chancroid or NGU (azithromycin) • Helicobacter pylori (clarithromycin + other)

  16. Comparación entre claritromicina y eritromicina

  17. Comparación entre azitromicina y eritromicina

  18. CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (I) FARMACOLOGÍA CLÍNICA • Alta biodisponibilidad oral. • Una dosis diaria. • Excelente penetración en tejidos respiratorios. • Ausencia de interacciones medicamentosas y con los alimentos. Infectoboard. Latin american 2004

  19. CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (II) • ACTIVIDAD CLÍNICA: • Alta efectividad frente a los patógenos respiratorios, incluídos los “atípicos” y cepas resistentes a betalactámicos. • Tratamientos cortos. • SEGURIDAD: • Escasos efectos adversos. • Buena tolerabilidad. • RESISTENCIA: • Baja inducción de resistencia. Infectoboard. Latin american 2004

  20. Akkerman et al. BJMP.2005.55:114.118

  21. Overview of Innate Defense in the Human Respiratory Tract Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365

  22. BRONQUITIS Metanálisis: 112 pts azitro 5 d. (2.5 g) 108 pts vit C 500 5 d ( 2.5g)

  23. Wenzel R.P. and Fowler A. NEJM 355:20; 2125-2130

  24. NEUMONIA ATíPICA Ch. pneumonie, M. pneumonie Legionella pneumophylla (Bordetella pertussis)

  25. NEUMONIA INTRA HOSPITALARIA Staph.aureus Enterobacteriaceas, P. aeruginosa, NEUMONIA EXTRA HOSPITALARIA St. pneumoniae, Legionella pn. Chlamidophila pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae

  26. Neumonía adquirida en la comunidad (> 18 años) no hospitalizado Sin co-morbilidad Atípicas St. pneumonie Viral Con co-morbilidad Alcoholismo EPOC Post influenza St. penumonie Azitro: 500 mg primer dosis, 250 mg x dia 10-14 d Claritro: 500 mg bid x 10-14 d Tx por 21 d si C. pneumonie Azitro o Claritro + Amoxi dosis alta O FQ. respiratorias Regla de predicción CURB-65 C: confusión U: BUN> 19 mg/dl R: (RR) FR>30/min B: PA < 90mmHg PS 60mmHg PD 65 o mayor

  27. The Vicious-Circle Hypothesis of Infection and Inflammation in COPD Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365

  28. Microbial Pathogens in COPD Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365

  29. Uso clínico Neumonía adquirida en la comunidad Atípicos St. pneumonie Viral AZITROMICINA CLARITROMICINA

  30. Uso clínico Neumonía atípica Legionella pneumophylla C. pneumonie M.pneumonie CLARITROMICINA AZITROMICINA ( R)