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新生儿败血症诊治进展

新生儿败血症诊治进展. 河北省儿童医院新生儿科 马莉. 定义. 新生儿败血症是指因新生儿期由细菌或真菌侵入血液循环并生长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染。可导致机体出现全身循环障碍症状和体征，如外周灌注差、苍白、肌张力减低、反应差等，可无明确感染灶，或者存在局部感染如严重肺炎或脑膜炎. 2003 年新生儿学组修订诊断标准. 确诊： 有感染中毒的临床表现 血培养或无菌体腔细菌培养阳性 临床诊断： 有感染中毒的临床表现，但血培养阴性 符合新生儿非特异性检查标准≥ 2 项 或血标本病原菌抗原或 DNA 检测阳性. 病死率. 发生率与胎龄成反比 1-8/1000 活产婴

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新生儿败血症诊治进展

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  1. 新生儿败血症诊治进展 河北省儿童医院新生儿科 马莉

  2. 定义 • 新生儿败血症是指因新生儿期由细菌或真菌侵入血液循环并生长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染。可导致机体出现全身循环障碍症状和体征，如外周灌注差、苍白、肌张力减低、反应差等，可无明确感染灶，或者存在局部感染如严重肺炎或脑膜炎

  3. 2003年新生儿学组修订诊断标准 • 确诊： • 有感染中毒的临床表现 • 血培养或无菌体腔细菌培养阳性 • 临床诊断： • 有感染中毒的临床表现，但血培养阴性 • 符合新生儿非特异性检查标准≥2项 • 或血标本病原菌抗原或DNA检测阳性

  4. 病死率 • 发生率与胎龄成反比 • 1-8/1000活产婴 • 1/250活产早产婴 • WHO数据：每年约有100万（五岁以下婴儿死亡率的10%）婴儿死于新生儿败血症，其中约42%发生在生后第1周内，如果诊断及治疗及时，及适当护理可挽救很多患儿的生命

  5. 分型及临床表现

  6. 分型 • 按照发生症状时间将新生儿败血症分两型：早发型（72小时以内）和晚发型（72小时后发病） • 通常认为早发型败血症与母亲感染有关，常由寄居在母亲产道和分娩过程中的病原菌引起；可能直接从母亲血、皮肤、产道或分娩时周围环境中获得 • 晚发型败血症与生后环境感染有关 • 社区感染败血症主要由大肠杆菌/金黄色葡萄球菌；医院内感染主要由肺炎克雷伯菌引起

  7. 早发型败血症高危因素 • 低出生体重 • 羊膜早破大于18小时 • 羊水发臭 • 多次阴道检查 • 母亲发热 • 难产和胎粪吸入 • 早发型败血症常表现为肺炎，很少发生脓毒血症或脑膜炎（既往观点）

  8. 晚发型败血症高危因素 • 低出生体重 • 非母乳喂养 • 皮肤感染（脓疱疮、脐炎） • 奶汁吸入 • 因针刺和静脉输液导致皮肤完整性破坏 • 这些因素使细菌进入血流的可能性增加，在免疫力低下的新生儿容易导致败血症发生

  9. 晚发型败血症 • 通常由在家中或医院外部环境中存在的病原菌引起 • 感染常是由护理人员的手传播 • 症状通常在生后72小时后出现，表现为败血症/肺炎或脑膜炎

  10. 流行性病学数据 • 研究目的：亚洲国家新生儿败血症发生率及抗生素敏感性 • 纳入医院：亚洲8家医院（中国河北、香港、澳门、泰国、马来西亚等） • 研究对象：单次血培养发现潜在致病菌生长，并有败血症临床表现 • 研究时期：2005年1月1日-12月31日,前瞻性研究 • 结果：纳入453例败血症患儿，47例早发，406例为晚发型；新生儿败血症总发生率0.69/1000活产婴，病死率10.4% Ramesha T, et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008

  11. 早发型败血症常见致病菌 Ramesha T, et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008 Ramesha T, et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008

  12. 晚发型败血症常见治病菌 Ramesha T, et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008

  13. 结论 • 晚发型败血症发生率较发达国家高，但病原菌和病死率是相似的 • 超过一半的G阴性杆菌是抗生素耐药菌 • 为监测随时间的病原菌机器耐药性的变化趋势，该研究还会继续，计划继续7年收集数据

  14. 研究二 • 研究目的：调查亚洲国家新生儿败血症致病菌和及抗生素耐药性数据 • 纳入医院：亚洲4家医院（中国河北、澳门、泰国、马来西亚等） • 研究对象：单次血培养发现潜在致病菌生长，并有败血症临床表现 • 研究时期：2006年1月1日-2009年12月31日,前瞻性研究 • 结果：纳入963例败血症患儿，181例早发，782例为晚发型；EOS发生率0.62/1000活产婴，LOS发生率4.91/1000；住院病人EOS发生率5.0/1000，LOS发生率21.22/1000 AL-Taiar A, et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2013

  15. 研究二 • GBS感染败血症发生率较低但仍是早发型败血症最常见致病菌 • 克雷伯杆菌是最常见G阴性病原菌，病死率高 • EOS病死率7%，LOS病死率16.0% • G-致病菌中，32-47%对头孢菌素、庆大耐药 • 结论： • GBS发生率低 • 克雷伯杆菌感染及抗生素耐药性仍是较严峻的问题 AL-Taiar A, et al. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2013

  16. 临床表现 • 全身症状：“ 六不” • 不吃、不哭、不动、体温不升、体重不增、黄疸不退 • 局灶症状： • 脐炎、皮肤疖肿、睑缘炎、中耳炎、甲沟炎等 • 中毒症状： • 休克、肝脾肿大、瘀点、腹胀、贫血 • 合并症： • 脑膜炎、肺炎、腹膜炎、尿路感染、硬肿症、DIC、中毒性心肌炎等 • 早发型： • 常表现为呼吸窘迫；低体温而非发热

  17. 临床表现 • 2003年WHO组织的研究显示以下9项临床表现常提示存在严重细菌感染： • 吃奶减少 • 无自主活动 • T>38.0℃ • 毛细血管充盈时间延长 • 呼吸窘迫 • RR>60次/分 • 呻吟 • 发绀 • 痉挛

  18. 新生儿免疫状况

  19. 机体的防御机制 • 皮肤 • 胃酸 • 细胞的吞噬作用（白细胞）

  20. 白细胞防御功能 • 具有吞噬作用的白细胞：中性粒细胞和单核细胞 • 在趋化因子作用下聚集至抗原或细菌部位 • 在抗原/抗体相互作用下辅助完成吞噬作用 • 骨髓产生的B淋巴细胞产生抗体 • 来自胸腺的T淋巴细胞产生细胞因子 • 在免疫作用发生前，这两种成分必须具备

  21. 免疫球蛋白种类 • IgA：不能通过胎盘 • 存在于消化道、人初乳、母乳中 • 可有效抵御轮状病毒、埃可病毒和大肠杆菌 • IgM：不能通过胎盘 • 病毒感染后由新生儿自身产生 • 早期水平升高可能说明宫内感染 • IgG：可通过胎盘，主要在孕期最后三个月 • 血清和肠液中的主要免疫球蛋白 • 包含抵御G+球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、病毒、白喉和破伤风杆菌

  22. 新生儿免疫功能 • 功能不成熟 • 血免疫球蛋白含量低，除IgG以外 • T细胞免疫功能仅是健康成年人一半 • 粒细胞贮存池功能低，已存在的粒细胞迁徙至感染部位的能力差 • 单核细胞释放细胞因子TNF-a和IFN-y功能和抗炎细胞因子如IL-6功能差 • 这些免疫方面特点造成新生儿败血症的临床特点：病情进展快，感染表现缺乏特异性，实验室检查难以解释（包括感染和炎症的血液和免疫标志物），低出生体重儿免疫功能更加不完善，尤其容易发生

  23. 诊 断

  24. 几个概念 • 灵敏度：真阳性率，依据金指标确诊的病例中检测阳性的比例 • 特异度：真阴性率，依据金指标确诊的病例中检测阴性的病例 • 阳性预测值是指试验阳性的病例中真阳性的比例 • 阴性预测值是指试验阴性的病例中真阴性的比例

  25. 确诊手段 • 血培养及/或从CSF、尿、胸水或脓液中分离出细菌是金指标，可针对性选择抗生素 • 由于母亲接受产前抗生素治疗，败血症新生儿大都为低菌落计数败血症，需要至少1ml血样进行培养 • 文献中诊断新生儿败血症患儿BC阳性率在8-73% • 很容易污染 • 需要培养周期，血培养常需要时间至少48小时，但真正败血症常进展很快，故人们通常对怀疑感染的婴儿经验性给予广谱抗生素 • 这样容易造成抗生素过渡使用 Chiesa C, et al. Clin Chem 2003

  26. 产前诊断 • 羊膜腔内感染可能造成早产、早发型新生儿败血症、PVL/CP和母亲发热 • 极早产中50%存在明显或亚临床的羊膜腔内感染，绒毛膜羊膜炎的发生率与胎龄成反比 • 微生物释放的内毒素和外毒素可导致炎症细胞因子、前列腺素、金属蛋白酶的释放，从而导致母亲败血症、流产和早产，以及严重新生儿败血症 • 羊水中TNF-α/IL-6/IL-8等细胞因子测定

  27. 生后诊断指标（白细胞计数） • 白细胞总数 • WBC<5*10^9/L为减少 • ≤3天者＞25*10^9/L为增多 • >3天者＞20*10^9/L为增多 • 外周血/胃液涂片>5个白细胞可见中毒颗粒/HP • ANC：<1750/mm3提示感染 • 健康婴儿大都正常

  28. 生后诊断指标 • I/T比值=未成熟中性粒细胞/中性粒细胞总数 • I/T >0.27提示感染 • 较敏感 • 婴儿感染，试验大都不正常 • 血小板计数 • 小于100*10^9/L为血小板减少 • 25%新生儿败血症可能有血小板减少

  29. CRP • 急性炎症反应物，在机体感染或组织损伤后6-8小时内合成，12-24 h血中能测出，半衰期较长，可能上升1000倍，感染源清除后可能5-7 d降至正常 • 早发型败血症其灵敏度43-90%，特异度70-78%；晚发型败血症其特异度和阳性预测值在93-100%，其灵敏度和特异度较WBC和I/T比值要好 • 2次正常CRP阴性预测值>99%，可指导临床停用抗生素（注：早产儿不一定）

  30. PCT • 另一种急性期反应蛋白，由单核细胞和肝细胞产生，细菌内毒素作用4 h即有升高，6-8 h达高峰，持续至少24 h，半衰期25-30 h • 在全身细菌感染、NEC、早发/晚发型败血症时会升高 • 灵敏度和特异度在87-100% • 用于评估感染程度、判断治疗效果和预测预后，但并非所有医疗机构都开展此项目

  31. 其他细胞因子 • IL-6、IL-8、TNF-α在诊断败血症中价值的研究很多，感染存在时大都会升高，较CRP敏感 • 但在妊娠高血压或助产、紧急剖宫产、气管插管、肌肉损伤、其它原因诱发的炎症反应等情况下也会升高，报道的特异度不一 • 研究表明联合应用这些细胞因子可提高灵敏度和特异度 • 最近的一项多中心RCT研究表明：IL8>70pg/ml和/或CRP>10mg/L减少抗生素应用49.6%至36.1%，而未漏掉感染病例，灵敏度80%，特异度87%，阳性预测值68%，阴性预测值93%。

  32. 细胞因子 • 早期除外细菌感染可减少抗生素滥用 • 临床应用不广泛的主要原因： • 并非所有医疗机构均开展； • 不能提供确切病源，无法指导临床药物的选择

  33. 其它检测病原手段 • 乳酸凝集试验，原理：采用抗体包被的乳胶颗粒与抗原产生凝集反应；只能针对某种特定细菌，假阳性及假阴性率较高 • 聚合酶链反应PCR已被广泛研究，敏感性较高，但容易出现假阳性，价格昂贵，未在临床普及 • Realtime PCR • 广谱Realtime PCR • 采血必须做到真正无菌操作

  34. 细胞表面标记物 • 流式细胞技术：测定血中CD11b和CD64标记物细胞数目多少来判断感染程度 • 粒细胞集落刺激因子（G-CSF），由骨髓产生，促进中性粒细胞的增殖和分化 • DNA微阵列技术可能不仅能识别维生物还能监测细菌耐药标记物 • 尽管许多实验室指标，在临床试验中报道，大部分在常规诊断实验室未开展，最终分子生物学技术的应用可能给医学上带来福音

  35. 败血症患儿何时做腰穿检查 • 败血症患儿是否常规筛查LP目前国际上仍有争议 • 尤其是有高危因素但无临床症状的生后1周以内的新生儿 • 各医院掌握标准不一，有的医院诊断败血症的患儿均常规做LP，有的医院是在有神经系统症状时才行LP检查

  36. 化脑诊断标准 • 化脑确诊依赖于临床表现+脑脊液检查 • 外观：浑浊，程度取决于WBC、RBC、细菌数量多少 • 未治疗的细菌性脑膜炎CSF中WBC数常在1000-5000/mm3，但范围很大，可<100，可>10000，常以中性粒细胞为主，通常>57-60%，有<10%的脑膜炎病例以淋巴细胞为主（>50%） • GLU通常<2.2mmol/L，CSF/Serum≤0.5有助确诊足月新生儿化脑 • 几乎所有化脑病人CSF中蛋白都高于正常 • 未经治疗的化脑病例CSF培养阳性率可高达70-85% Practice Guidelines for Bacterial Meningitis,IDSA 2004:39

  37. 病例一 • 患儿男，孕33周早产生后15分钟1月29日入院 • G3P2，母胎膜早破48小时，产前胎心一过性减慢，CS • T35.6/P140/BW2000/BP81/36 • 刺激下哭声响/肢端皮肤发绀/轻度三凹征/SpO2 92-93% • BG正常/Bs3.8 • 入院诊断：AAF/RDS？/早产儿脑病/早产儿/败血症？ • 处理：NCPAP/入暖箱/VK1/补液/完善化验检查 • 未用抗生素

  38. 病例一

  39. 病例一

  40. 胸片表现

  41. 病例二 • 患儿女，14天，主因间断发热7天（2月26日） • G1P1/GA40+4/顺产/Apgar正常 • 生后7天发热/37.8℃/WBC22.7/头孢替安*7d • T正常出院/出院当天发热38.9℃/口服萘普生热退 • 发热时可疑抽搐1次，家长不确定 • 出院当天复查血常规WBC数正常 • 门诊检查神清/安静/末梢温暖/皮肤稍显黄染 • 门诊血常规WBC16.8/HGB142/PLT622/GR73.7%/CRP122 • 收入院

  42. 病例二 • 入院查体：T36.5/P160/R52/Wt4090g/BP85/57 • 呼吸平稳/肺清/吃奶吸吮有力/末梢温暖 • BG:PH7.411/PCO2 34.8/PO2 65.2/BS5.9/BILI52umol/L • 初步诊断：败血症/贫血/化脑？ • D2腰穿：外观黄色粘稠/WBC67764/PRO定性阳性/生化未作 • D3：化验室上报危急值G-杆菌/HUS脑积水/抽搐 • D4：发热38.2/BC大肠埃希氏菌（对美罗、哌拉西林、他定、阿米卡星敏感/交待病情 • D4:家属因考虑预后差放弃治疗

  43. 病例二（头颅超声） 矢状面 冠状面

  44. 治疗

  45. 治疗 • 如果不治疗，可能会致命 • 治疗需要有效、安全、可行 • 国际儿科学会推荐：治疗新生儿败血症应用青霉素/氨苄青霉素+庆大霉素，或三代头孢菌素（比如头孢曲松或头孢噻肟）10-14天 • 有些G-菌对氨苄西林和庆大霉素敏感性差，尤其是克雷伯氏菌 • 对氨苄西林、庆大霉素和三代头孢均耐药的大肠杆菌无论在发达国家和非发达国家均越来越受到重视 • 氯霉素因毒副作用大而逐渐被淘汰

  46. 脑膜炎的治疗

  47. 支持治疗

  48. 抗生素应用时间 • 取决于病原菌、感染部位和患儿临床反应 • 软组织感染或肺炎通常7-10天 • 深部感染（骨髓炎）和脑膜炎通常需要3-6周

  49. 国外抗生素使用 • 潜在感染：经验性用于有暴露于临床操作或外科手术、存在感染风险的病例；有不明显的、短期症状但无感染客观发现的病例；往往在4天内停用 • 临床感染：应用时间大于5天，用于有感染表现，如白细胞数、I/T比值、CRP异常或影像学/临床查体发现异常，而未发现阳性培养或确定感染灶的病例；包括VAP、描述但难以做出诊断、胃肠功能异常（包括喂养困难及NEC）但无任何确定的阳性培养的病例 • 确诊败血症：用于治疗有阳性血培养（包括导管相关的血行感染和血流感染）的感染病例，或其他无菌部位阳性培养（CSF/腹腔液/脓腔）或有特定诊断的局部感染，如蜂窝织炎/血栓性静脉炎/泌尿系感染 DD Wirtschafter, et al. Journal of Perinatology. 2011.

  50. 预防 • 产前：改进母亲健康和营养状况 • 产时： • 分娩过程中保持无菌操作和洗手 • 宫内抗生素预防 • 分娩时应用阴道消毒 • 产后： • 护理人员洗手，可减少院内感染； • 母乳喂养 • 补充VitA，GM-CSF，RAPPs，等

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