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抗恶性肿瘤药

第 四十四章. 抗恶性肿瘤药. Department of Pharmacology Yangzhou Vocational College of Environment and Resources. 第一节 概述. 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有 700 万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。.

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抗恶性肿瘤药

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  1. 第 四十四章 抗恶性肿瘤药 Department of Pharmacology Yangzhou Vocational College of Environment and Resources

  2. 第一节 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。

  3. 一.细胞增殖周期的基本概念细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.(一) 肿瘤细胞可分为二类细胞群1.增殖细胞群：增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感增长缓慢的肿瘤,其生长比率(GF)较少,对药物不敏感.2.非增殖细胞群：静止期细胞（G0期细胞） 指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感.

  4. 增殖细胞群： 按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比率（growth fraction：GF）： 处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。 大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。

  5. (二)增殖周期中的细胞分期，分成为四期: 1.DNA合成前期（ G1期）： 这一期为合成DNA的准备时期.2.DNA合成期（ S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（ G2期）：为有丝分裂作 准备4.丝状分裂期（ M期）：细胞一分为二

  6. 二、抗恶性肿瘤药分类 （一）根据药物化学结构和来源 • 烷化剂 氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类 • 抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 • 抗肿瘤抗生素 丝裂霉素、博来霉素、放线菌素 • 抗肿瘤植物药 长春碱、喜树碱、紫杉醇类 • 激素 肾上腺皮质激素、雌/雄激素及其拮抗药 • 其它 铂类配合物、酶、干扰素

  7. （二）根据药物作用的周期特异性 1、周期非特异性药物 (1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲等)(2)抗癌抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉素) (3)铂类(顺铂、卡铂） 2、周期特异性药物 (1)作用于S期药物：阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基 嘌呤、5-FU)(2)作用于M期药物:长春新碱、长春碱、秋水仙碱

  8. （三）根据抗肿瘤作用的生化机制 • 干扰核酸生物合成 • 直接影响DNA结构和功能 • 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 • 干扰蛋白质合成和功能 • 影响激素平衡

  9. 三、不良反应1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。2、胃肠道反应：恶心、厌食等3、抑制免疫功能4、脱发5、内脏器官损害：肝肾损害；环磷酰胺致出 血性膀胱炎、膀胱癌和白血病；阿霉素引 起心肌炎；6、其他：“三致”

  10. 第二节 常用抗恶性肿瘤药物 1.影响DNA、RNA合成的药物 2.直接破坏DNA结构和功能的药物 3.干扰转录过程、阻止RNA合成的药物 4.影响蛋白质功能和合成的药物： 5.影响激素平衡发挥抗癌作用的药物

  11. 干扰核酸代谢的药物：S期（I） • 抗叶酸类：甲氨喋呤； • 抗嘌呤类：6-MP； • 抗嘧啶类：5-FU； • 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； • DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；

  12. 直接影响和破坏DNA结构和功能的药（II） • 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； • 顺铂 • 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； • 喜树碱类：

  13. 干扰转录影响RNA合成的药物（Ⅲ） • 放线菌素D（更生霉素） • 多柔比星 • 柔红霉素

  14. 抑制蛋白质合成的药物（Ⅳ） • 干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶； • 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； • 微管蛋白功能的抑制药：长春碱类；紫杉醇；

  15. 调节激素平衡的药物（V） • 糖皮质激素 • 雌激素 • 雄激素

  16. 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） • 药理作用： • 又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 • 细胞周期主要作用于S期。 • 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 • 不易通过血脑屏障。 • 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。

  17. 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） • 临床应用： • 急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 • 绒癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日×5日，口服或肌注 • 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌： • 头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h×3日，加用醛氢叶酸（救援疗法） • 其他：鞘内注射

  18. 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） • 不良反应： • 消化道症状 • 骨髓抑制 • 肝、肾功能损害 • 生殖功能减退（少数） • 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） • 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）

  19. 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） • 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 • 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 • 对S期有效。 • 对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。 • 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 • 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

  20. 5-氟尿嘧啶（5-FU） • 药理作用： • S期特异性抗嘧啶药。 • 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响DNA合成，造成细胞死亡； • 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。

  21. 5-氟尿嘧啶（5-FU） • 临床应用及不良反应： • 对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 • 不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

  22. 羟基脲（hydroxycarbamide, HU） • 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 • 它能选择性地作用于S期细胞。 • 对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。 • 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 • 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 • 不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。

  23. 阿糖胞苷（cytarabine, AraC） • 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能 • 作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。 • 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。 • 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。 • 不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应

  24. 直接影响和破坏DNA结构和功能的药（II） • 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； • 顺铂 • 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； • 喜树碱类：

  25. 环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） • 药理作用： • 在体外无活性。 • 在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 • 属于周期非特异性药物。 • 还有免疫抑制作用。

  26. 环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） • 药动学： • 口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%～31%的药物以原形由粪排出。 • 30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。 • 静脉注射6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。 • 在肝及肝癌组织中分布较多。

  27. 环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） • 临床应用： • 对恶性淋巴瘤疗效显著。 • 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。

  28. 白消安 ( Busulfan，马利兰 Myleran) • 慢粒:80～90％，缓解期，3～4年，首选 • 起烷化作用，小剂量明显抑制粒细胞生成。 • 不良反应：消化道反应，骨髓抑制。久用闭经或睾丸萎缩。

  29. 顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP） • 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。 • 为周期非特异性药物。 • 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。 • 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 • 主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。

  30. 丝裂霉素C（mitomycin C, MMC） • 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。 • 能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。 • 属周期非特异性药物。 • 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 • 不良反应：骨髓抑制、消化道反应。

  31. 博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM） • 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 • 属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。 • 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。 • 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。

  32. 喜树碱类 • 喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine） • 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。 • 为周期非特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。

  33. 喜树碱类 • 喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。 • 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。 • 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。

  34. 抑制蛋白质合成的药物（III） • 干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶； • 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； • 影响转录的药物：阿霉素等

  35. L-门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP） • L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。 • L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。 • 主要用于急性淋巴细胞白血病。 • 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。

  36. 三尖杉酯碱（harringtonine） • 从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。 • 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。 • 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。 • 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。

  37. 阿霉素（多柔比星，doxorubicin,ADM） • 能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。 • 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 • 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。

  38. 放线菌素D（dactinomycin, DACT） • 周期非特异性药物。 • 插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。 • G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。

  39. 影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成（IV） • 长春碱类 • 鬼臼毒素类

  40. 长春碱类 • 主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。 • 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。 • 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。 • 是作用于M期的药物。

  41. VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。 • VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 • VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。 • VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。

  42. 调节激素平衡的药物（V） • 糖皮质激素 • 雌激素 • 雄激素

  43. 抗肿瘤药物的应用原则 一、联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。 二、大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。 三、药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。

  44. 一、从细胞增殖周期考虑 1、增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。

  45. 2、对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。2、对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。 3、此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。

  46. 二、从抗肿瘤药物的作用机制考虑， 不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如 破坏DNA结构和功能药物和抗代谢药的合用。 三、从药物的毒性考虑， 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、L－门冬 酰胺酶、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降 低毒性并提高疗效。 四、从抗肿瘤谱考虑 • 胃肠道癌—首选5-FU（CTX、丝裂霉素、HU） • 鳞癌—首选博来霉素（MTX、DDP） • 肉瘤类—DDP、CTX、ADM • 恶性淋巴瘤—首选长春新碱、CTX

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