如何使医学科研 符合伦理？ -- 合乎伦理的研究基准

1. 如何使医学科研符合伦理？--合乎伦理的研究基准如何使医学科研符合伦理？--合乎伦理的研究基准 苏州大学医学院附属一院生命伦理学研讨会 2014年4月16日

2. 案例1：所谓的“干细胞治疗” • 大约从2005年起在中国大陆，可能有500家医疗单位开展所谓的“干细胞治疗”。这种治疗不是将受控的干细胞分化为专能正常细胞后移植到病变部位进行细胞移植治疗，而是将未分化的成体干细胞注射到病变部位。 • 这些“干细胞治疗”的特点是： • 没有基础研究（scientific backbone）； • 几乎包治百病； • 混淆治疗与研究（试验）； • 安全疗效未经证明（仅有短暂良性反应，拒绝临床试验）； • 不受管控（最后强行制止）； • 不告知全面的、真实的信息； • 从病人那里获取大量金钱。

3. 案例2：用儿童进行转基因大米试验 • 浙江省医科院伦理委员会2002年批准与美国塔夫特大学T教授合作进行对学龄儿童进行转基因大米（“黄金大米”）的试验，以观察该转基因大米是否能有成效地提供维生素A。PI是该院客座研究员，在北京CDC工作的Y，该院参与者为W。 • 试验延至2008年选择在湖南某镇小学进行。受试者为6-8岁的68名学龄儿童。是年6月2日T将转基因大米从美国带到湖南该镇，伴入普通米饭，供学生食用。事先未告知儿童家长这是一次转基因大米试验，只说是“营养素”。学校校长、老师和厨房工作人员也不知道。 • 报告试验结果的论文于2012年8月1日发表于American Journal of Clinical Nutrition题为：“β-Carotene in Golden Rice is as good as β-carotene in oil at providing vitamin A to children”。

4. 内容 • 前言 研究为什么必须以人为对象？ 为什么对研究要有伦理要求？ 区分研究与治疗 • 基准 社会价值 科学性 公平选择受试者 有利的风险/受益比 独立的伦理审查 有效的知情同意 对受试者的尊重

5. 研究为什么必须以人为对象？ • 种属差异 • 人与动物疾病的差异以及某些动物疾病模型的缺乏 • 人与动物的药物代谢、药效、毒副作用以及药物引起的基因畸变的可能差异 • 人与动物免疫反应的可能差异 • 某些研究不能在动物完成 • 涉及人群的研究 • 心理社会因素与疾病关系的研究 • 人类基因组与疾病关系的研究 • 环境与人类疾病关系的研究

6. 为什么对研究要有伦理要求？ • 当代生物医学技术将使我们有可能获得更为安全、更为有效的诊断、治疗、预防疾病和增进健康的手段和方法。 • 但同时在开发和应用生物医学技术的过程中，尤其是与商业、市场结合时，有可能损害病人、受试者或公众的健康和利益，或侵犯他们的权利的倾向。 • 我们有责任发展生物医学技术，同时也有责任保护病人、受试者和公众的权益。为此，对科研要有伦理要求。 • 伦理要求既维护病人、受试者和公众的权益，也保护研究人员，保证科研顺利发展，促进其负责任发展，并得到公众的支持。

7. 生物医学和公共卫生研究的伦理要求

8. 必须区分治疗与研究，防止“治疗误解” • 治疗是用业已得到证明的疗法治疗病人，病人是受益者。病人交费也是合理的。医生的义务为一个一个病人解除病痛。 • 研究（临床试验是一种治疗性研究）是为了证明某种假说是否可靠，这种假说可以是假设某种疗法是否可普遍用于具有适应征的病人，也可以是研究疾病的病因和发病机理。参加研究不一定给受试者带来好处，反之可能受到风险甚至伤害。他们与研究者一样是为科学事业做贡献的。医生面对的不是单个病人，而是一组受试者，而且要为所有可能要服用此药的病人和社会负责。 • 常规治疗方案一般无须审查，而临床试验、研究方案则必须经过伦理审查。 • 受试者往往错误以为参加临床试验是治疗。而有些医生也故意将本来应该进行临床试验的当做已经证明有效的治疗提供给病人。这里有利益动机。

9. 试验性治疗或创新治疗 • 一些患不治之症的病人要求医生解除他的病痛。由于没有可供选择的其他治疗办法，可在病人有效知情同意下对少数病人采取实验性或试验性治疗（experimental treatment)或创新治疗(innovative therapy)。 • 这仅是解决单个病人的问题（对病人a进行试验性治疗），不是求得普遍性知识（所有或80%的患疾病d的人用药物x安全有效）。这类治疗如果有效，应及时进行临床试验，获得普遍性知识后，才能广泛用于其他病人。 • 对病人进行这种治疗也应该有要求：有科学根据，有治疗方案，方案经审查，如实向别人说明情况，获得知情同意，治疗过程中注意加强监测，收集数据及时总结，有苗头时及时转向临床试验。 • 试验性治疗或创新治疗是否应该向病人收费？这是治疗，不是研究，可以收费。即使如此，收费也应该有所控制。

10. 如何使医学科研符合伦理？

11. 社会价值 • 在现代社会，研究必须获得社会支持。不能仅仅满足好奇心或为研究而研究。一项符合伦理的研究，必须要求它有社会价值。 • 谁能受益； • 对病人将有哪些受益； • 他们所患疾病在某地区或全国有多大负面影响。

12. 科学性 • 实现上述社会价值要通过研究的科学设计来保证。研究的科学性是一项伦理要求：研究不可靠，数据靠不住，受试者遭受风险但无受益，而且浪费社会资源-纳税人的税款。不科学的设计必然也是不符合伦理的。 • 研究设计的科学性要求： • 必须以已有的文献为根据； • 事先应有先行的实验室和动物试验； • 必须按照随机对照（单盲或双盲）试验（RCT）的黄金方 法来设计； • 提出的假设是否有根据，研究程序是否能验证假设； • 研究应该有合适的样本量，无偏倚的测量以及数据的统计方法处理；等等。 • 要求研究人员拥有一定的资质和研究经验，学生、研究生、年轻研究人员的研究必须在导师指导下进行。

13. 随机对照试验RCT • 随机对照试验要素： • 随机 • 对照 • 盲法 • 统计分析 • 随机对照试验是消除研究人员和病人/受试者偏倚（bias）或偏好（preference）保证临床研究客观性和正确性的金方法。随机临床试验可揭露常识和常规做法的错误。1940-50年代人们认为大量供氧可预防早产儿死亡或脑损伤。1954年临床试验证实滥用氧气引起眼晶状体后纤维增生，导致失明。另一项临床试验表明，接受甘特里辛治疗的早产儿，死亡率和智力低下率都较高，而以前不知道甘特里辛有此不良作用。

14. 随机对照试验 • 随机对照试验的发明者是英国统计学家、生物学家Ronald Fisher (1890-1962)，他设计了一种检验如何提高农作物产量的假说的方法。他将农田分成两组，它们的其他条件完全一样，不同的是一组田施化肥，另一组不施化肥作为对照，然后将结果—农作物产量加以统计分析，计算出增加产量的概率。 • 1940年代，Fisher及其他人将此方法用于涉及人的研究。从此以后，这种临床试验方法成为评价一种新药物是否安全、有效的黄金方法。1960年代它成为证明一个药物安全有效的“黄金标准”，用来评价影响病人的一切，包括疗法、诊断技术、预防干预、疫苗、咨询、健康服务制度，甚至古典音乐、宠物和幽默对健康的好处等。

15. 随机化 • 非人为选择地将个体分配到不同组内。例如要研究一种安眠药对睡眠的影响。影响睡眠的因素很多，除了要试验的安眠药外，还有人们的饮食、看电视的习惯、工作或家庭的烦心事等等。鉴定出所有这些变数，并将具有相似特点的受试者平均分配到各组是不可能的。 • 通过随机化研究者将这些变量缩小到最低限度，使不同组齐一化。最简单的随机化方法是掷硬币，可保证不将具有可能影响结果的特点的人都集中到一个组。随机化的目的是防止在分组时可能出现的偏倚(bias)。

16. 对 照 • 用安慰剂作对照可获得“绝对有效性”（absolute efficacy）。例如试验阿斯匹林对心脏病的有效性，将受试者分成两组，一组每日服阿斯匹林，一组服安慰剂，结果表明服药那组人心脏病发作就少。 • 用另一有效药物作对照组，可获得相对有效性（relative efficacy）。

17. 盲 法 • 研究者还用盲法消除偏倚，最好用双盲法。 • 在单盲试验中，受试者不知道他们被分在哪一组，因此将他们对不同处理方式的信念和期望的影响缩小最低限度。受试者应该受到相同的对待，这样他们就猜不出在哪一组。 • 但研究者下意识的信念、偏好或态度也会影响到他们如何对待受试者和评价结果。为了防止这种偏倚，研究者可使用双盲法，在试验结束以前受试者和研究者都不知道分组情况。

18. 统计处理 • 随机临床试验获得的数据必须经统计学处理，唯有在统计学上有显著差异，研究结果才说明问题：即可确认疗法甲比疗法乙更安全、更有效或较差。 • 因此，临床试验结果往往是一个概率统计陈述：“80%患d的病人服用药物x更为安全和有效。”

19. 随机对照试验的方法论 • 随机对照试验基于求异法： 组别 因素 结果 1 ABC e 2 AB - ————————————————— 所以 C 是 e 的原因 • 随机对照试验基于零假说（null hypothesis），即其假说是：要试验的药物B与原有最佳药物A在安全和有效方面等价，同时不存在比A和B更佳的C。临床试验就是要设法证伪这个零假说，用证据证明A和B之中有一个更佳。

20. 随机对照试验的伦理问题 • 伦理问题是应该干什么和应该如何干的问题。 • 作为一个医生应该给病人提供最佳的治疗，怎能将病人随机地分到可能不是最佳的组？ • 解决这个伦理问题用的是均势（equipoise）的概念，由于要试验的新疗法与原有最佳疗法分不出高低，因此进行这种临床试验是合乎伦理的。

21. 理论均势与临床均势 • 理论均势：迄今为止，没有充分证据证实要检验的新疗法B比原有最佳 疗法A更好或更差；或没有充分证据证伪零假说（即A=B）。 • 临床均势：临床专家共同体对要检验的新疗法B比原有最佳疗法A 的优 劣或高低没有一致的认识。可能一部分医生认为A比B好，但另一部分 医生认为B比A好，作为医生整体对A和B孰优孰劣意见分歧。 因此，在这种均势情况下受试者并没有接受事先已知比其他疗法要差的干预。

22. 两个结论 • 如果已经有证据证实要检验的疗法比原有最佳疗法在安全性和有效性方面好或差，就不应该进行临床试验； • 在试验过程中如果已经获得数据已能证实要检验的疗法比原有最佳疗法 好或差，就应该立即停止试验。

23. 案例：心律不齐抑制疗法 • 美国每年大约有将近30万人突然死亡，大多数是由于心肌有伤疤或缺血的患者又发生心室纤维化。一些医生根据心肌梗死的幸存者门诊心电图记录观察到心室期外收缩与随后死亡率的增加有关，设想抑制其心室期外收缩会减少心室纤维化的发生率和突然死亡。 • 研究人员决定用随机对照试验检验这个假说。在试验组，给经常发生期外收缩的心肌梗死幸存者服用抗心律不齐药物，观察其对期外收缩的效应。对照组则是服用安慰剂的病人。结果发现试验组的突然死亡率更高，在随访的10个月内，730位病人中56人死亡（7.7%），而服用安慰剂的725位病人中仅22（3.0%）人死亡。 • 这项试验提前结束，因为均势已经打破。这说明，光凭观察无法发现试验药物的不安全性，这也说明医生的想法不一定正确，而检验这些想法要靠随机对照试验。

24. 安慰剂对照的好处 • 试验结果比较准确； • 所需样本量较小； • 试验时间较短； • 试验成本较低。 • 但以不损害受试者健康为前提。

25. 什么情况下可用安慰剂作对照？ 对新的干预措施的受益、风险、负担和有效性的检验必须与当前经过证明的最佳干预措施相比较，但以下情况可以例外： 当不存在当前经过证明的干预措施时，安慰剂或不治疗是可以接受的； 或由于令人信服的或科学上有根据的方法学理由，有必要使用安慰剂来确定一项干预措施的疗效或安全性，而且接受安慰剂或无治疗的病人不会遭受任何严重的或不可逆的伤害的风险。 （赫尔辛基宣言 2008）

26. WHO/CIOMS论对照组使用安慰剂 • 默认的立场是对照组使用业已确定的有效疗法established effective treatment ，EET) • 对照组可以不用EET的条件： • 没有 EET； • 不用 EET 的风险限于暂时的不适或延迟症状的缓解； • 使用 EET 不能产生科学上可靠的结果，而不用 EET 不会添加严重的或不可逆的伤害；

27. WHO/CIOMS 论对照组使用安慰剂（续） • 当研究目的是研发一种低廉的替代药物用于贫困国家时，也可不用EET： • 在东道国昂贵的 EET 不可得； • 研发的药品将为东道国的居民合理可得；. • 用 EET 作对照会产生： • 科学上不可靠的结果；或 • 不能满足当地人群的健康需要。

28. 案例：用胎儿脑组织治疗帕金森病 • 用胎儿脑组织治疗帕金森病是否有效，是一个长期争论而未解决的问题。 • 后来在美国作了一个临床试验，试验组用微创外科手术将胎儿脑组织注入病人脑内；另一组则用微创外科手术将安慰剂注入病人脑内。 • 结果两组的数据没有统计学上显著的差异，从而证实了零假说，否定了用胎儿脑组织治疗帕金森病的有效性。

29. 反对RCT理由之一：“只有病人知道什么治疗有效？”（胡祥）反对RCT理由之一：“只有病人知道什么治疗有效？”（胡祥） 非也。病人感觉好可能是：自然恢复，一时的刺激反应，安慰剂效应或其他因素所致。 病人的言说，医生的言说，都是主观的个人经验，可以是有价值的线索，但不能构成客观证据，对药物、疗法不起检验作用。 证据是客观的，能够在主体之间进行检验和重复的。唯有按照随机对照方法进行临床试验才能提供评价疗法是否安全有效的客观证据。

30. 反对RCT理由之二：“不能让病人再受苦”（王宏云）反对RCT理由之二：“不能让病人再受苦”（王宏云） • 这种论证在逻辑上称作“丐辩”（beg question），即将有待证明的命题当做前提。 • 在临床试验之前，一种新疗法与原有的疗法甚至安慰剂（如果没有治疗办法）处于均势地位，并没有证据说它比后者更安全和更有效。 • 因此给病人提供未经证明的“干细胞治疗”也许正是在伤害病人，也许构成身体、心理和经济的伤害。唯有临床试验之后才知道何者更安全。 • 同样以“不让病人再受苦”为由，临床试验进行前后对照，这违背了RCT原则，因为同一病人不同时期的身体和环境均有不同。研究人员以及该医院的伦理委员会均不明白其中道理（南京鼓楼医院）。

31. 短程AZT试验的争论 • 长程的AZT已被证明阻断艾滋病病毒母婴传播有效，但十分昂贵，为非洲人民负担不起，因而一些资助者和科学家拟在在非洲进行短程的AZT试验，以安慰剂为对照。 • 这一试验被批评为“双重标准”：如果在西方进行新的艾滋病药物试验，就必须按照《赫尔辛基宣言》以目前已被证明为最佳药物对照。 • 需要权衡：使安全有效抗艾滋病药物为非洲人民可得重要，还是遵守宣言的文字重要？ • 这也反映的两种进路：做出伦理判断是价值权衡、具体问题具体分析，还是根据已有规定进行演绎？

32. 公平选择受试者 • 选择受试者要确保研究的科学性。纳入和排除的医学标准的制订确保研究可获得可靠结果。例如选择疾病高发、传播率高或耐药的社区或社群作为受试者是有科学理由的。 • 选择受试者时要使风险最小化。例如选择进行艾滋病疫苗研究的目标人群应该是不歧视艾滋病病毒感染者的社区。有一项试验治疗某种重症疾病的药物的研究，却招募了轻症患者，结果导致受试者死亡。 • 选择受试者时要特别注意保护脆弱人群（没有能力维护自己权利和利益的人群）。 在历史上研究人员往往用贫困的、没有受过教育的、智障的、儿童等脆弱人群作为受试者，而研究的受益却为享有特权的人得到。因此招募脆弱人群时要特别慎重：必须是针对他们人群的疾病或健康的研究，不能用他们试验，而受益的是其他人群。但也不能因此把他们排除在研究之外，使他们不能分享科学研究的成果。

33. 案例：SMS药物 • SMS是一种人工合成的能抑制多种激素释放的肽类药物，对某些垂体和胰腺内分泌肿瘤有良好疗效。药厂在美国用低剂量进行临床试验，而在中国却选择了一批病人作为受试者进行大剂量临床试验(5倍于后来临床使用的标准剂量)，以观察不良反应，结果许多受试者发生了胆囊结石。 • 把发展中国家的受试者纳入风险较高的大剂量组，这违背了公平承担风险的公正原则，这实际上也构成了发达国家对发展中国家人民的剥削利用。 • 在黄金大米试验中2008年在中国作儿童试验，2009年在美国作成人试验。

34. “职业受试者” • 在我国目前条件下要注意受试者中有无“职业受试者”。 • “职业受试者”为了尽可能多参加试验，多赚钱，往往虚报自己身体状况，甚至采取一些不正当措施，让你看起来很正常。这就会造成损害受试者自身的健康和利益；损害科学的客观性；损害未来患者的生命安全和健康方面的利益； • 浪费研究人员精力、时间和经费等恶果，不可不防。

35. 有利的风险/受益比 • 受益主要指的是获得对疾病的安全有效诊断、治疗和预防方法和手段，以治疗或治愈疾病（至少可减轻疼痛和痛苦、缓解症状）、改善生活质量、延长生命等。 • 风险有身体的、精神的和社会（受歧视）的、经济的，从轻度不适到死亡。 • 所有临床研究必须使受试者有一个有利的风险/受益比。如果对受试者的潜在风险超过了受益，那就要看其社会价值或社会、未参与研究的其他病人的受益是否可为受试者遭受的这些风险辩护。

36. ZK Emanuel 的系统风险评价

37. Favorable Risk-Benefit Ratio有利的风险-受益比 • This is probably the most important ethical requirement. 这可能是最重要的伦理要求 • Yet it may be the least well analyzed ethical requirement. 但是这可能是最不好分析的伦理要求 • We rely on our intuition about risks and benefits rather than systematic and quantitative assessment 我们依赖对分析和受益的直觉，而非系统而定量的评估

38. 4 Step Evaluation4步评估 • Risks identified, assessed and minimized 风险的鉴定，评估和最小化 • Risks must include 风险必须包含 • Physical —death, disability, infection 身体——死亡，残疾，感染 • Psychological —depression and anxiety 心理——抑郁和焦虑 • Social —discrimination 社会——歧视 • Economic —job loss 经济——失业

39. Identify, Assess, Minimization of Risks鉴定、评估、最小化 • 鉴定有哪些风险； • 评价风险的大小和可能性； • 找出使风险最小化的机制。

40. 4 Step Evaluation4步评估 2) Potential benefits to individual participants enhanced 增加个体受试者的潜在受益 • Consider physical, psychological, social, and economic benefits to the individual 考虑对个人身体、心理，社会和经济的受益 • Consider only benefits from research interventions not benefit from added health services or payment that are not necessary to the research goals 仅考虑源于研究干预的受益，而不是对研究目的并非必要的附加的医疗服务或酬劳

41. 4 Step Evaluation4步评估 3) If potential benefits to the individual outweigh risks to the individual then proceed 如果对个体潜在受益大于风险则进行 4) If risks outweigh benefits to the individual, then evaluate risks against social benefit of knowledge gained. 如果对个人的风险大于受益，则评价风险与获得知识的社会受益

42. Risk 风险 • Risk is a function of 风险取决于： • the magnitude of the possible harm and 可能伤害的大小和 • the likelihood of experiencing that harm. 遭遇伤害的可能性

43. Magnitude of Harms伤害的大小 • Harms are events that make a person worse off, or make a person’s life go less well. 伤害是使一个人情况更糟或使其生活不怎么好的事件 • Harms occur on a continuum from minor bumps and boredom to serious disability and death. 伤害发生在从小碰撞和厌倦到严重残疾和死亡的连续过程中

44. To compare the magnitudes of different harms, we needed to develop a scale of magnitudes. 为了比较不同伤害的大小，我们需要制订一个衡量程度 的尺度 We propose a 7 category scale. 我们建议一种7级量表 Magnitude of Harms伤害的大小

45. Relevant considerations 相关考量 ： Duration of harm 伤害的持续时间 Burden to mitigate harms 减轻伤害的负担 Interference with daily life 对日常生活的干扰 Adaptability to limitations 对限制的适应 Burden of adaptability 适应的负担 Magnitude of Harms伤害的大小

46. 1) Negligible—occurs almost daily to everyone, no real change in daily life, lasts a short time. 可忽略——在每人的日常生活中几乎都会发生，日常生活未发生实际改变，持续时间很短 2) Small—may interfere with some life goals but can be treated and lasts days. 小——可能会干扰某些生活目标但能够治疗并持续数日 Magnitude of Harms伤害的大小

47. 3) Moderate—inability to pursue some life goals, can be treated but lasts weeks or a few months. 中等——不能追求某些生活目标，能被治疗但持续数周或数月 4) Significant—inability to pursue some life goals, can be treated but leaves some minor residual changes. 显著——不能追求某些生活目标，能被治疗但会留下某些较小的残留改变 Magnitude of Harms伤害的大小

48. 5) Major—interferes with minor and some major life goals, cannot be fully treated and lasts months or years. 较大——妨碍较小和某些重要生活目标，不能被完全治疗且持续数月或数年。 6) Severe—interferes with major life goals, leaves permanent disability. 严重——妨碍主要生活目标，导致终身残疾 7) Catastrophic—death or persistent vegetative state. 灾难——死亡或持续性植物状态 Magnitude of Harms伤害的大小

49. U.S. Mortality Risks美国死亡率风险 Per Million instance of activity 每 百 万 次活动 Source: Wendler, Belsky, Thompson, Emanuel. JAMA 2005; 294:826-832.

50. U.S. Mortality Risks美国死亡率风险 Per Million Instance of the Activity 每 百 万 次活动