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胰腺癌化疗进展

胰腺癌化疗进展. 流行病学. 占全部恶性肿瘤的 1-2% 有明显的地区差异： 欧美高，呈上升趋势；亚洲低，但也是明显上升趋势 死亡率率 / 发病率 =0.99 近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第 5 位。 多发生在 50 岁以上， 2/3 患者 >65 岁，近年年轻患者明显增加趋势 男女比 1.6-1.9 ： 1. 临床特点. 早诊率低 无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时多已属晚期； 转移率高 胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、发生区域淋巴结转移和远处转移。. 临床特点. 手术率低

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胰腺癌化疗进展

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Presentation Transcript

  1. 胰腺癌化疗进展

  2. 流行病学 • 占全部恶性肿瘤的1-2% • 有明显的地区差异： 欧美高，呈上升趋势；亚洲低，但也是明显上升趋势 • 死亡率率/发病率=0.99 • 近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。 • 多发生在50岁以上，2/3患者>65岁，近年年轻患者明显增加趋势 • 男女比 1.6-1.9：1

  3. 临床特点 • 早诊率低 无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时多已属晚期； • 转移率高 胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、发生区域淋巴结转移和远处转移。

  4. 临床特点 • 手术率低 仅10%-20%患者能作根治手术，且手术切除范围受限，术后复发率高达80%以上 • 死亡率高 1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位生存期仅为3个月左右。近年来5年生存率较前明显提高（20-25%）

  5. Scope of the problem Pancreatic Cancer Operable 10-20% Locally Advanced 40% Metastatic 40% 80% recur locally or with distant metastases

  6. 治疗目标 • 最终目标： 消除肿瘤，延长生命； • 目前目标： 防治复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量。

  7. 临床受益反应（Clinical Benefit Response, CBR）标准 （1）至少下列一项指标好转（持续≥4周），并且无任一指标恶化： • 镇痛药用量减少≥50% • 疼痛强度减轻≥50% • 体力状况改善（KPS）≥20分 （2）镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加≥7%（非液体潴留），持续≥4周。

  8. 胰腺癌术前放、化疗

  9. 胰腺癌术前放化疗 • Wolff 报道（ ASCO 2002 ） 86例，局部进展期胰腺癌患者术前 GEM 400mg/m2，1/W×7，+30GY，71例进行剖腹探查术，73%接受了成功的胰十二指肠切除术，病理检查证实59%的标本发现肿瘤细胞坏死超过50%，且2例标本未发现肿瘤细胞。

  10. 胰腺癌术前化疗 • Palmer 等 (2004 ASCO) GC vs G (24/26)化疗后手术切除率 38% vs 69% , 1年生存率46% vs 61%

  11. 胰腺癌术前放化疗

  12. 胰腺癌术前放化疗 • 提高手术根治率 • 放化疗结合常用药物目前：GEM、5-FU类，放疗剂量35-50GY • 术前化疗：GEM+DDP/OXA，TAX/DOC 有潜能 • 有增加围手术期危险性的可能 • 术前放化疗对生存期的影响仍不明确 • 缺乏随机对照研究结果

  13. 胰腺癌术后放化疗

  14. 胰腺癌术后放化疗 541例胰腺癌 手术+术后放化疗组256例 单纯手术组285例 手术+放化疗 手术+化疗 • 研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放化疗无益于降低死亡率(-4%, p=0.71），而化疗有益于减低死亡率（35%, p〈0.001 ）。 Dunn 2002 ASCO

  15. 胰腺癌术后放化疗

  16. 胰腺癌术后放化疗 • 胰腺癌术后化疗有助于提高患者生存期 • 术后放疗、化疗还是放化疗联合更有助于提高疗效，改善患者生存期，尚需进一步随机对照研究

  17. 晚期胰腺癌化疗

  18. Response Rate of Conventional Agents Single Agents Response Rates (Schnall et al 1996) 5-FU (F) 15 - 26% Mitomycin C (M) 27% Doxorubicin (A) 13% Epirubicin 13 - 37% Gemcitabine 11 - 27%

  19. 健择（Gemcitabine）

  20. 胰腺癌化疗(-2002)

  21. 作用机制 • 细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期—S期细胞： dFdC 核甘激酶 dFdCDP dFdCTP 抑制核甘酸还原酶的活性 DNA合成 • 掺入DNA链，抑制其继续延长

  22. 健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌 • 多中心、单盲、随机对照 • 剂量： • 健择：1000 mg/m2 (30 min i. v.)，每周 1次，连续7周， • 随后休息1周。第2个周期起，第1, 8, 15天各1次， • 每28天为1个周期 • 5-FU：600 mg/m2(30 min i. v.)，每周1次 • 主要观察项：临床受益反应(CBR) • 次要观察项：生存期；疾病进展时间；肿瘤缓解率 Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473

  23. 健择比较 治疗初治的胰腺癌 5- FU 病人分组情况 病人分组情况 5- FU 健择 1000 mg/m 600 mg/m 2 2 剂量 63 63 病人数 ( ) 62 61 平均年龄 岁 37-79 36-77 年龄范围 IV 71% 76% 期病人数 KPS <70 70% 68% 评分 Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473

  24. 健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌 结 果健择 5-FU P值 临床受益率 24% 5% 0.0022 中位生存期(月) 5.7 4.2 0.0025 疾病进展时间(月) 2.1 0.9 0.0013 病人存活率 % 6 个月 46 29 9 个月 24 5 1 年 182 Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473

  25. 健择与5-FU比较治疗胰腺癌 初治病人1对5-Fu无效2 随机对照 开放性 临床研究的设计 病人健择 5-FU 健择 临床受益率 24% 5% 27％ 中位生存期(月) 5.7 4.2 3.9 1年存活率 (%) 18 2 4 1. Burris et al. JCO 1997; 15,6,2403-2413 2. Rothenberg et al. Ann Oncol 1996; 7: 347-353

  26. Gemcitabine治疗胰腺癌 • 823 Hospitals • Total of 3023 patients with advanced pancreas cancer • Stage IV, 2522 (80%); KPS <70, 2452 (84%) • In 2471 patients ，Disease-related symptom improvement: 18.4% • Objective response rate: 12% • 95% CI 10-14%; 118/982 pts with measurable disease; 14 CRs • Median survival: 4.8 months • 1-year survival, 15% Storniolo et al, Cancer 1999, 85: 1261-8

  27. Standard Infusion versus Fixed Dose Rate Gemzar • Randomized phase II study in chemonaive patients with stage IV disease • Arm A: Gemzar 1200 mg/m2 as 30 min inf • Arm B: Gemzar 1500 mg/m2 at constant • rate of 10 mg/m2/min • Weekly x 3 q 4 wks Tempero et al, Proc ASCO 1999, 18: 1048

  28. Results • Arm N RR TTP MST 1-yr Surv • A 44 9.1% 1.9 5.1 7% • B 34 5.9% 3.4 8.0 24% • dFdCTP in PMNCs: • Arm A, 114 mM; Arm B, 336 mM (p = 0.003) • Grade 3/4 neutropenia and thrombocytopenia higher in Arm B Tempero et al, Proc ASCO 1999, 18: 1048

  29. 小 结 健择 5- FU 与 比较，能显著 延长胰腺癌患者的生存期 健择 5- FU 与 比较，能有效 改善临床症状，提高生活质量 5- FU 对于先期 治疗无效的 健择 病人， 仍有疗效

  30. 新药治疗胰腺癌Ⅱ期临床 #Trials N RR (Median) Docetaxel -/+ G-CSF 3 97 15 Paclitaxel + G-CSF 1 39 8 Topotecan 3 83 6 Irinotecan 2 66 9-28 Rubitecan 1 36 9 Gemzar 4 178 15 Oxaliplatin 1 17 0 Raltitrexed 1 42 5 UFT 1 14 0 Liposomal doxorubicin 2 35 0 Marimastat 1 64 0

  31. 健择与其他药物的联合 临床受益 有效率 中位生 率(%) (%) 存期(月) H. Cortes-Funes GEM 700-1100 mg/m2 et al. 1998 26 Weekly×3, q 4wks 55 16 10.4 5-FU 200 mg/m2/d Cascinu et al. 13 GEM 1000mg/m2 38.5 NA NA 1997 5-FU 600mg/m2 weekly ×3, q 4wks Heinemann et al 41 GEM 1000mg/m2 NA 11.5 8.3 1999 d1, 8, 15 q 28 DDP 50mg/m2 d1, 15 q 28 Philip et al. 1999 27 同 上 NA 36.4 7.4 研究者 病人数 方 案

  32. Two-Drug Combinations Phase II Data # Trials N RR CBR MST Gem/5-FU -/+ LV 10 282 14 50 7.5 Gem/Cisplatin 3 75 35 NR NR Gem/Docetaxel 5 107 14 NR NR Gem/Irinotecan 2 65 18 NR NR Gem/Epirubicin 2 78 22 44 7.8 Gem/Capecitabine 1 18 33 NR NR

  33. GEM+DDP 治疗胰腺癌多中心临床研究 Heinemann总结Ⅱ-Ⅲ临床研究： • 健择联合顺铂治疗晚期胰腺癌患者： 症状改善20-30%， 中位生存期7.4-8.3个月， 1年生存率28%. • 健择联合5FU，中位生存期5.5-13个月。

  34. 以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的Ⅱ-Ⅲ期临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率、毒性反应虽较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的Ⅱ-Ⅲ期临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率、毒性反应虽较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。

  35. CPT-11+OXA+5FU/LV OXA 85mg/m2 d1 CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 400 85mg/m2 d1 5-FU 400 85mg/m2 d1 5-FU 2400 85mg/m2 22h civ q2w CR+PR+SD about 50% Conroy ASCO 2002

  36. 晚期胰腺癌多中心Ⅲ期临床研究(ASCO 2003) GEM/OXA vs GEM 156 VS 157 100 VS 98 GEM/CDDP vs GEM GEM/CPT-11 vs GEM 173 VS 169

  37. GEM+CPT-11 vs GEM • GEM: 1000mg/m2 1/w×7 1w rest→ 1/w×3 Q4w • GEM+CPT-11: GEM 1000mg/m2 1/w ×2 CPT-11 100 mg/m2 1/w ×2 Q3w 342/360例可评价

  38. GEM-CPT Study

  39. GEM+DDP vs GEM GEM: 1000mg/m2 d1, 8, 15 Q4w GEM+CPT-11: GEM 1000mg/m2 d1, 8, 15 DDP 100 mg/m2 d1, 15 Q4w 198例

  40. GEM+DDP vs GEM(Germany) 缓解疼痛和改善生活质量两者相似

  41. 晚期胰腺癌多中心Ⅲ期临床研究(ASCO 2003)

  42. 晚期胰腺癌多中心II期临床研究(ASCO 2004)

  43. 晚期胰腺癌多中心随机对照临床研究(Germany ASCO 2004) • 37centres: 135/165 pts • CapOx CapGem GemOx • N 44 45 46 • 正在进行之中,目前发现三个联合方案安全性都比较好

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