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口服降糖药的临床应用

口服降糖药的临床应用. 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科 宁志伟. 控制血糖 —— 糖尿病的药物治疗. 降糖药分类：. 种类： －促分泌剂 : 磺脲类和 格列奈类 －增敏剂 : 噻唑烷二酮和双胍类 －葡萄糖苷酶抑制剂 －胰岛素 比较成熟的新型降糖药 GLP-1 类似物 (FDA 已批准 ) （百泌达） DPP-IV 抑制剂（ FDA 已批准）西格列汀（捷诺维）. 单一干预的降糖效力. DIABETES CARE.2006; 29(8):1964. 单一干预的优缺点. DIABETES CARE.2006; 29(8):1964.

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口服降糖药的临床应用

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  1. 口服降糖药的临床应用 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科 宁志伟

  2. 控制血糖——糖尿病的药物治疗 降糖药分类： 种类： －促分泌剂:磺脲类和格列奈类 －增敏剂:噻唑烷二酮和双胍类 －葡萄糖苷酶抑制剂 －胰岛素 • 比较成熟的新型降糖药 GLP-1 类似物 (FDA已批准) （百泌达） DPP-IV抑制剂（FDA已批准）西格列汀（捷诺维）

  3. 单一干预的降糖效力 DIABETES CARE.2006; 29(8):1964

  4. 单一干预的优缺点 DIABETES CARE.2006; 29(8):1964

  5. 促胰岛素分泌剂

  6. 磺脲类 常用磺脲类药物的作用特点

  7. 磺脲类药物的选药原则 可作为非肥胖2型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类 （格列喹酮、格列吡嗪） 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（优降糖、格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）

  8. 磺脲类药物降糖作用的特点 FPG<14mmol/L、有较好的胰岛残余功能、新诊断糖尿病、ICA和GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 空腹血糖较高者，降糖幅度越大   在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性

  9. 磺脲类药物可与多种降糖药联合用药 所有2型糖尿病如果单药治疗未能达标或失效可与胰岛素/双胍/胰岛素增敏剂/糖甘酶抑制剂联合使用

  10. 格列奈类药物 • 作用机理： • 非磺脲类的胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛素分泌降低餐后血糖 • 吸收快、起效快和作用时间短的特点 • 可降低HbA1c 1.0%~1.5% • 我国上市的有瑞格列奈和那格列奈。 • 副作用： • 可引发低血糖，单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖。 • 低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻。

  11. 瑞格列奈和那格列奈

  12. 增加胰岛素敏感性药物

  13. 双胍类药物 • 药理作用： • 主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖，增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌肉)对葡萄糖的摄取； • 可以使HbA1c下降1%-2% • 有使体重下降的趋势 • 可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 • 防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展 • 超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药 • 有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药。

  14. 双胍类药物 续 • 副作用： • 胃肠道不适 • 低血糖：单独使用不导致低血糖，与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性 • 罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。 • 使用注意事项： • 肾功能不全(血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2)； • 急性、慢性酸中毒； • 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向； • 严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者； • 妊娠。 • 在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用 • 老年人使用时应更注意适应症、禁忌症、副作用

  15. 二甲双胍用药方法

  16. 噻唑烷二酮类药物 • 作用： • 主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 • 降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1.5-2.0％，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多 • 马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿 • 目前在我国上市的主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮 • 适应症：2型糖尿病

  17. 噻唑烷二酮类药物 续 • 副作用： • 体重增加和水肿：是常见副作用，与胰岛素联合使用时更加明显 • 低血糖：单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时风险增加 • 近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险 • 注意事项及禁忌症： • 由于存在体液潴留的不良反应，已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重 • 有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者禁用本类药物 • 有缺血性心脏病者慎用或禁用

  18. 马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮

  19. α-糖苷酶抑制剂 • 作用： • 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖 • 可使HbAlc下降0.5%~0.8% • 可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病，可能降低IGT者发生心血管疾病的风险。

  20. α-糖苷酶抑制剂 续 • 适应症： • 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高者 • 副作用： • 胃肠道反应 • 低血糖： • 单独服用本类药物通常不会发生低血糖； • 如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖

  21. α-糖苷酶抑制剂 续 • 禁忌症： • 对此药呈过敏反应； • 肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良； • 肾功能减退，血清肌酐>2.0mg/dl； • 肝硬化； • 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术；酮症酸中毒； • 妊娠、哺乳； • 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱α-糖苷酶抑制的效果。

  22. 国内上市的α-糖苷酶抑制剂

  23. 胰高血糖素样肽-1 • GLP-1：以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空。 • GLP-1类似物：Exenatide(百泌达） • DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂：西格列汀（捷诺维）

  24. ADA/EASD专家共识 首选: 充分验证的核心治疗 生活方式干预+二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式干预+二甲双胍 + 强化胰岛素 一经诊断 生活方式干预 + 二甲双胍 生活方式干预+二甲双胍 + 磺脲类a 第1步 第3步 第 2步 次选：尚未充分验证的治疗 生活方式干预+二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类a 生活方式干预+二甲双胍 + 吡格列酮 生活方式干预+二甲双胍 + GLP-1激动剂b 生活方式干预+二甲双胍 + 基础胰岛素 • 注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月 检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。 • a. 除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。

  25. 降糖药应用解析 • 磺脲类 —— 糖尿病治疗必不可少的武器 • 二甲双胍 —— 糖尿病治疗的基石用药 • 磺脲类 + 二甲双胍 联合用药——“黄金组合” HbA1c下降差值1.62%

  26. 胰岛素 ± 其他药物) 胰岛素 ± 其他药物) 胰岛素 ± 其他药物) 胰岛素 ± 其他药物) AACE糖尿病血糖控制治疗流程 改变生活方式 HbA1C6.5 – 7.5% HbA1C7.5 – 9.0% HbA1C> 9.0% 未用药 正在治疗 有症状 无症状 单药治疗 两种药物联合治疗 2 - 3 个月 两种药物联合治疗 2 - 3 个月 三种药物联合治疗 AGI α糖苷酶抑制剂 DPP4 DPP-4 抑制剂 GLP-1 肠促胰素类似物 Met 二甲双胍 SU 磺脲类药物 TZD 噻唑烷类 2 - 3 Mos. HbA1C目标 ≤ 6.5% 2 - 3 个月 2 - 3 Mos. 三种药物联合治疗 2 - 3 个月 Adapted and modified from: HelenaW. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559 www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf 2 - 3 Mos. 2 - 3 个月

  27. A1C <6.5%治疗吗？ • 有些患者需要治疗 • 不推荐胰岛素促泌剂(sulfonylurea or meglitinide/“glinide”) • 双胍、增敏剂、 DPP-4 抑制剂、糖苷酶抑制

  28. 二联 • 多数患者双胍是二联基础 • 如果双胍禁忌，可以用噻唑烷二酮类替代，因为可以减轻胰岛素抵抗 • 联合的第二种成分是肠促胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、格列奈类或者磺脲类 • 建议顺序为肠促胰岛素类似物、DPP-4抑制剂、胰岛素促泌剂，如格列奈类或者磺脲类

  29. 三联治疗 • 1. 双胍 + GLP-1 类似物 + 噻唑烷二酮 • 2. 双胍 + GLP-1 类似物 + 格列奈 • 3. 双胍 + GLP-1 类似物 + 磺脲 • 4. 双胍 + DPP-4 抑制剂 + 噻唑烷二酮 • 5. 双胍 + DPP-4 抑制剂 + 格列奈 • 6. 双胍 + DPP-4 抑制剂 + 磺脲

  30. 胰岛素 ± 其他药物) AACE糖尿病血糖控制治疗流程 HbA1C目标 ≤ 6.5% 改变生活方式 HbA1C6.5 – 7.5% 单药治疗 2 - 3 个月 两种药物联合治疗 2 - 3 个月 三种药物联合治疗 2 - 3 Mos. 2 - 3 个月 Adapted and modified from: HelenaW. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559 www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf

  31. 胰岛素 ± 其他药物) AACE糖尿病血糖控制治疗流程 HbA1C目标 ≤ 6.5% 改变生活方式 HbA1C7.5 – 9.0% 两种药物联合治疗 2 - 3 个月 三种药物联合治疗 2 - 3 个月 Adapted and modified from: HelenaW. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559 www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf

  32. 胰岛素 ± 其他药物) 胰岛素 ± 其他药物) AACE糖尿病血糖控制治疗流程 HbA1C目标 ≤ 6.5% 改变生活方式 HbA1C> 9.0% 未用药 正在治疗 有症状 无症状 AGI α糖苷酶抑制剂 DPP4 DPP-4 抑制剂 GLP-1 肠促胰素类似物 Met 二甲双胍 SU 磺脲类药物 TZD 噻唑烷类 Adapted and modified from: HelenaW. Rodbard, Paul Jellinger, et al. Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 – 559 www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf

  33. 病例分享

  34. 病例1 • 56岁男性，教师。糖尿病史7年,一直应用糖适平治疗,开始每天15mg,一天两次,以后逐渐加量, 15mg,一天三次；30mg，一天3次；45mg，一天3次； 60mg， 45mg， 60mg，一天3次 • 血糖6.12 mmol/L，餐后2h 9.2mmol/L，A1C 一直在6.0-6.5% 之间 • 是否继续用药，长期用一种药是否有何不利影响？是否需要胰岛素治疗。

  35. 病例1 • 身高170cm，体重60kg，血压130/90mmHg，UAE 8mg/gCr • 处理：继续用药

  36. 病例2 • 79岁 女性，高血压20年，糖尿病史11年，药物治疗5年，曾经应用消渴丸10#，tid治疗，血糖控制可，1月前服药后忘记误服两次，发生低血糖嗜睡被家属发现送急诊，急诊查血糖3.0 mmol/L，经过静脉注射葡萄糖后血糖上升到9 mmol/L，神智转清，但是几小时后再次下降到2.8 mmol/L，经过住院观察2天后血糖稳定出院。 • 身高155cm，体重55kg，血压150/90mmHg，A1C 6.6%， UAE 400mg/gCr， BUN,Cr 正常范围，TG 1.03mmol/L， LDL-C 1.89mmol/L。拜糖平50mg，tid； • FPG 10.0mmol/L，PBG 15.8 mmol/L

  37. 病例2 高龄老年患者； 糖尿病20年，高血压11年； 有严重低血糖病史； 拜糖平不足以控制血糖； 不愿意打胰岛素。 • 糖适平30mg，Tid，监测血糖变化，必要时调整剂量

  38. 病例2 • 1月后， FPG 8.0mmol/L，PBG 10.8-15.2 mmol/L，继续用药。 • 3月后， FPG7.7mmol/L，PBG 12.2mmol/L，复查A1C 7.0% . • 未再发生低血糖，血糖尚控制理想

  39. 病例2 • 要重视优降糖引起的低血糖，效贼强 • 低血糖持续时间长，要留观的

  40. 糖适平 • 对老年人和肾功能相对较差者，安全有效 • 剂量调节范围宽，轻度15mg-180mg/d，每天1-3次.

  41. 谢谢

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