抗肿瘤药物的不良反应及临床药学监护

抗肿瘤药物的不良反应及临床药学监护 四川大学华西医院临床药学室张蕊

前言 • 癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。 • 中国已成为世界第二大癌症高发国。 • 抗肿瘤药物可能进入基本药物目录。

前言 杀灭肿瘤细胞抗肿瘤药物正常细胞损伤导致引发不良反应阻碍疗效的发挥

前言 临床药师的职责 • 掌握抗肿瘤药物常见的不良反应及防治措施。 • 协助医生选择适宜的化疗方案。 • 跟踪观察并尽力减少药物不良反应的发生。

内容提要 • 抗肿瘤药物常见的不良反应局部反应全身反应 • 临床药学监护要点

局部反应 • 组织反应、坏死以及栓塞性静脉炎。 • 强刺激性药物：更生霉素阿霉素柔红霉素丝裂霉素氮芥光辉霉素长春新碱长春花碱长春瑞宾

血液系统毒性 • 主要为骨髓抑制：白细胞（尤其是中性粒细胞）减少，血小板减少，严重时红细胞也会受到影响。 • 其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。

血液系统毒性 • 骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂、氟尿嘧啶、博莱霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氟达拉宾等。

血液系统毒性 • 培美曲塞、利妥昔单抗、曲妥珠单抗 • 干扰素、他莫昔芬 • 少有骨髓抑制的药物：平阳霉素、门冬酰胺酶、长春新碱、糖皮质激素

血液系统毒性 抗肿瘤药物对白细胞的抑制

（一）恶心、呕吐 消化系统毒性 • 恶心、呕吐机制 1. 调控呕吐的部位：呕吐中枢、化学催吐感受区（CTZ）、肠粘膜 2. 化学递质和相关的受体：乙酰胆碱、多巴胺，5-羟色胺（5-HT3）、组胺

消化系统毒性 • 恶心、呕吐类型 1. 急性恶心、呕吐：常发生在化疗后24h内，多静脉给药后1-2h。 2. 迟发性恶心、呕吐：发生在化疗24h后，持续时间长。（PS:急性恶心、呕吐控制不好，易发生迟发性恶心、呕吐。 ) 3. 条件性恶心呕吐：条件反射

消化系统毒性 • 抗肿瘤药物致吐风险分级

消化系统毒性 （二）腹泻 • 最常见于抗代谢药，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。 • 较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等。 • 干扰素和白介素-2 也可引起腹泻。

（三）便秘 消化系统毒性 • 神经毒性的化疗药物：长春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷和顺铂。其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。

（四）黏膜炎 消化系统毒性 • 机制：影响增值活跃的黏膜组织 • 一般发生于化疗后5～7 天 • 以抗代谢与抗生素类药物多见 • 首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索 • 易继发真菌感染

口腔黏膜炎

（五）肝毒性 消化系统毒性 • 肝脏损害的三种途径直接损伤肝细胞：大多是特质性的使肝脏基础病加重：乙肝和丙肝感染改变抗肿瘤药物的代谢

（五）肝毒性 消化系统毒性

心脏毒性 • 以蒽环类抗肿瘤药最为常见 • 心脏毒性分类 1. 急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发生，主要为心电图变化，是可逆性的。 2. 迟发型心脏毒性：发生于用药1～6 个月后, 由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。

100 90 80 70 60 50 40 MD Anderson 30 Von Hoff 20 10 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 CHF与多柔比星静脉推注的累积剂量

心脏毒性 • 抗肿瘤药物安全累积剂量阿霉素：550mg/m2 表阿霉素：1000mg/m2 吡喃阿霉素：900~1000mg/m2 柔红霉素：600mg/m2 儿童<330mg/m2 去甲氧柔红霉素：400mg/m2 米托蒽醌：140~160mg/m2

（一）肾毒性 泌尿系统毒性 • 产生的原因 1. 肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞。 2. 直接损害肾脏 • 顺铂是最易引起肾脏损害的药物

（一）肾毒性 泌尿系统毒性

（二）膀胱毒性 泌尿系统毒性 • 主要是引起出血性膀胱炎 • 表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。 • 常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱等。

肺毒性 • 主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。 • 最常见的药物是博来霉素、平阳霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。

肺毒性

神经系统毒性 • 包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性 1. 周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。 2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。 • 大多与药物剂量相关。

神经系统毒性 抗肿瘤药物引起的神经毒性

皮肤毒性 • 常见的皮肤反应有手足综合征、脱发、皮疹等。 • 手足综合征卡培他宾和索拉非尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道。

手足综合征

皮肤毒性 • 皮疹常见于靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗。

皮疹

皮肤毒性 • 脱发以蒽环类和植物类药物最为明显。可逆，通常在停药后1 个月～2 个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理。

临床药学监护要点

局部反应 • 防胜于治 • 控制浓度、滴速 • 采用深静脉置管 • 具有扩血管作用的药物硫酸镁、硝酸甘油、喜疗妥、肝素凝胶等。

（一）白细胞 血液系统毒性 • 集落刺激因子当白细胞<3.0时，G-GSF 50μg/d，连用3～5d； 1.0～1.99时，G-GSF 100μg/d，连用5～7d； <1.0时，G-GSF 250μg/d，连用5～7d。 PS:并不能阻止白细胞继续下降 • 其他药物：鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类

（二）血小板 血液系统毒性 • 患者教育 • 输注PLT 悬液 • 重组人血小板生成素

（一）恶心、呕吐 消化系统毒性 • 急性呕吐 1. 高致吐风险：5-HT3受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐风险药物： a）蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗：5-HT受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 b）其他：5-HT受体拮抗剂+地米

（一）恶心、呕吐 消化系统毒性 • 急性呕吐 3. 低致吐风险药：地塞米松 8mg 4.极低致吐风险药： a）化疗前不必常规应用； b）对用药后呕吐控制不佳，单次应用地米 8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪；

（一）恶心、呕吐 消化系统毒性 • 迟发性呕吐 1. 高致吐风险：地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐风险： a）蒽环类+环磷酰胺联合化疗：阿瑞吡坦单药 b）其他：单独应用地米或5-HT3受体拮抗剂 3. 低致吐风险：不推荐常规应用止吐药

（二）腹泻 消化系统毒性 • 查明腹泻原因； • 进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体； • 避免对胃肠道有刺激的药物； • 止泻药：思密达、洛哌丁胺等； • 必要时静脉补充液体和电解质； • 腹泻次数1 日超过5 次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。

（三）便秘 消化系统毒性 • 适当运动,多饮水,膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体； • 缓泻剂或润肠药软化大便； • 控制使用5-HT3 受体拮抗剂的次数； • 必要时通过腹部CT了解肠道情况。

（四）黏膜炎 消化系统毒性 • 口腔护理 • 合理调整进食，避免刺激性食物。 • 加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。

（五）肝毒性 消化系统毒性 • 监测肝功能指标 • 化疗前查乙肝病毒定量 • 使用保肝药物

抗肿瘤药物的不良反应 及临床药学监护