กลไกการเกิดและการแบ่งประเภท ของ ADR

1. กลไกการเกิดและการแบ่งประเภท ของ ADR

2. Case study 1

3. Case study 1 • 11 มิ.ย. เด็กได้รับ phenobarbital1.5tab hs หลังจากกินยา 2-3 วัน เด็กบ่นไม่อยากกินยา ปวดเมื่อยตามกล้ามเนื้อ อ่อนเพลีย ง่วงนอนมาก 6 วัน • 17 มิ.ย. แม่พาลูกไปพบหมอ หมอบอกว่า “อาจเป็นอาการข้างเคียงของยา ไม่เป็นอะไร กินยาต่อไปได้ เด็กต้องปรับตัว 2 สัปดาห์ถึง 1 เดือน แล้วจะหายไปเอง” และสั่งยา Valproic acid 0.5 tab hs และลด phenobarb1tab hs Phenobarb 14 วัน; Valproic acid 7 วัน • 25 มิ.ย. เด็กมีผื่นแดงที่หูขวาแม่พาลูกไปหาหมอ

4. 25 มิ.ย. หมอบอกว่า ผื่นแดงอาจเกิดจากการแพ้ระคายเคืองเพราะถ้าแพ้ยาต้องแพ้หลังจากกินยาภายใน 20 นาที หรือไม่เกิน 2 วัน หมอได้สั่งยาแก้แพ้ให้กิน • 26 มิ.ย. เด็กมีอาการปากแดง ตาแดง ใบหูบวมแดง • 27 มิ.ย. ไข้สูง ใบหูบวมมีน้ำใสคั่งข้างใน ผิวหนังคล้ายถูกไฟไหม้ ในปากเป็นแผลมีเลือดไหล เปลือกตาบวม ตาแดงมีเลือดคั่งทั้ง 2 ข้าง แม่นำลูกเข้าโรงพยาบาล Phenobarb. Valproic acid 2-3 วัน 7 วัน 14 วัน หยุดยา ปวดเมื่อย ผื่น ไข้ ผิวไหม้ ตา ปาก

5. คำถาม 1. อาการที่เกิดขึ้นเป็น ADRไหม- Drug/ infection/ etc. 2. ถ้าเป็น เป็น ADR แบบใด- Type A/ Type B 3. มีกลไกการเกิดอย่างไร - Immune/ Non-immune 4. เป็น Immune-หยุดยา ห้ามใช้ยานี้/โครงสร้างคล้ายอีกNon-immune - หยุดยา /ลดขนาด ใช้ยาเดิมได้ (ยกเว้น severe reaction)

6. การแบ่งประเภท ADRs • Type A-Augmented/Attenuated; Pharmacological (Non-immune)-80% • 2. Type B-Bizarre response-10-15% -Immune/Hypersensitivity- 5-10% -Non-immune- 5-10% Type A,B,C, D, E,F (Lancet 2000;356:1255-59)

7. Type C, D, E, F (Lancet 2000;356:1255-59) Type C(chronic) -ปฏิกิริยาที่เกิดแบบเรื้อรัง -เกิดอย่างต่อเนื่องจากการใช้ยาเป็นเวลานาน เช่น retinopathy จาก chloroquine Type D (delayed) -ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นช้า ๆ เป็น 10 ปี เช่น vaginal adenocarcinoma จาก diethylstylbestrol

8. Type C, D, E, F (Lancet 2000;356:1255-59) Type C, DE Type E (end of use)-ปฏิกิริยาที่เกิดจากการหยุดใช้ยา เช่น adenocortical insufficiency จากการหยุดใช้ยา corticosteroids อย่างกระทันหัน Type F: (failure):ใช้ยาคุมกำเนิดแล้วล้มเหลวโดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับยา enzyme inducer

10. TypeA reaction • Primary P’ col action • Secondary P’col action

11. Type A Primary pharmacological reaction • Bleeding-warfarin, heparin • Hypoglycemia - antidiabetic agents • Drowsiness - phenobarbitone

12. Type B Idiosyncratic reaction unpredictable adverse drug reaction that occurs in a very small subset of patients Allergic or Non-allergic

13. Type B immunological reaction Non-immune-ปฏิกิริยาเฉพาะตัวของผู้ป่วย -แตกต่างตามเชื้อชาติ -อาการไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา -ไม่ได้เกิดจากปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน -เกิดขึ้นในขนาดปกติของการรักษา -มักเป็นความผิดปกติขั้นรุนแรง -ไม่สามารถทำนายการเกิดล่วงหน้าได้ ตัวอย่าง -G-6-PD deficiency -Malignant hyperthermia from anesthetic drug

14. ตารางเปรียบเทียบอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาชนิดType A และ Type B Type A Type B

15. กลไกการเกิด ADR1. Immunologic (Hypersensitivity / Allergy)2. Nonimmunologic

16. Immunologic (Hypersensitivity / Allergy)

17. ทบทวน Immune system 1.Humoral immunity: Type I,II,III Ag+ B lymphocyte Plasma cell Antibody Memory cell 2.Cell mediated immunity: Type IV Ag +T lymphocyte Sensitized lymphocyte Memory cell Memory cell : Long lifetime ? ใช้เวลา 1- 2 wks -สร้าง antibody / sensitized lymphocyte

18. ลักษณะเฉพาะ Immunologic type: การแพ้ยา 1. อาการไม่สัมพันธ์กับผลทางเภสัชวิทยา 2. การตอบสนองไม่สัมพันธ์กับปริมาณของยา 3. มี lag time ในการรับยาครั้งแรก แต่ถ้ามีภูมิคุ้มกันแล้ว-เกิดเร็ว 4. อาการ-ปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกัน 5. Eosinophilia -สนับสนุนว่าแพ้ยา 6. หยุดยา-อาการดีขี้น เว้นแต่ ยา/เมตาบอไลท์ยังอยู่ในร่างกาย 7. ใช้ยาเดิม / โครงสร้างทางเคมีคล้ายกัน-แพ้ซ้ำ ระวัง- แพ้ตัวยา/สารอื่นในยา ?

19. กลไกของการแพ้ยา Type I: Immediate type: IgE Type II: Cytotoxic type: Cell Type III: Immune complex Type IV: Cell-mediated: T-cell Ann Intern Med 139 (2003) 683-693

20. กลไกอาการแสดงทางคลินิก และเวลาที่เกิดอาการแพ้ยาเมื่ออธิบายตาม Gell และ Coombs กลไก Type อาการทางคลินิก เวลาที่เกิดอาการ

21. กลไกอาการแสดงทางคลินิก และเวลาที่เกิดอาการแพ้ยาเมื่ออธิบายตาม Gell และ Coombs(ต่อ) กลไก Type อาการทางคลินิก เวลาที่เกิดอาการ

22. กลไกอาการแสดงทางคลินิก และเวลาที่เกิดอาการแพ้ยาเมื่ออธิบายตาม Gell และ Coombs(ต่อ) กลไก Type อาการทางคลินิก เวลาที่เกิดอาการ

23. กลไกอาการแสดงทางคลินิก และเวลาที่เกิดอาการแพ้ยาเมื่ออธิบายตาม Gell และ Coombs(ต่อ) กลไก Type อาการทางคลินิก เวลาที่เกิดอาการ

24. Type I - Immediate type Ag 1st~ 7 - 14 วัน B cell plasma cellIgE IgE - Mast cell in tissue - Basophil in blood (2nd) Ag จับ Ab-fixed mast cell/Basophil cAMP cGMP mediators: histamine (within 30 minutes - 1 hour) Ag Anaphylaxis, Urticaria, Angioedema

25. Organ RT -Nasal mucosa Hay fever - Bronchiole Asthma Skin - Urticaria, Angioedema GI: Vomit, Abdominal pain, Diarrhea UT: ถ่ายปัสสาวะบ่อย, ปวดขณะถ่าย CVS:Hypotension, Shock

26. Type II - Cytotoxic Reaction Ag 1 st ~ 7 - 14 วัน B cell IgG, IgM, IgA (Ab) 2 nd Ag / hapten จับผิว cells Ag-Ab-complex Cell lysis Ag C’ C’ Cell lysis เซลล์อื่น = Effector cells

27. Cells ที่ถูกทำลาย RBC - Hemolytic anemia Platelet - Thrombocytopenia Neutrophil- Neutopenia Cells at any tissues eg. kidney, lung

28. Type III - Immune complex 1stAg ~ 7 - 14 วัน B cell IgG (Ab) Cell lysis 2ndAg Ag-Ab-complex (Excess Ag soluble) C’ Platelet C’ Tissue destroyed

29. Clinical signs & symptoms Urticaria Cutaneous vasculitis Serum sickness: fever, malaise arthralgia, maculopapular, purpura Erythema multiforme Complications: Nephritis, Carditis

30. Cutaneous vasculitis typically begins as erythematous macules and papules on extremities, which become tender and purpuric

31. Type IV - Cell-mediated Ag Ag T cellSensitized T cell Lymphokines(Chemotactic factor, MAF, Interleukin, gamma-Interferon, etc.) - ดึงเซลล์อื่นมาช่วยทำลาย Ag - กระตุ้นให้เซลล์เหล่านี้แบ่งตัว

32. Clinical signs & symptoms Allergic contact dermatitis Systemic allergic contact dermatitis เคยได้รับยาที่แพ้ทางผิวหนังแล้วกินยา Photoallergic reaction Exfoliative dermatitis Maculopapular eruption

33. Photosensitivity: Type IV

34. Fixed drug eruption

35. สรุปการแบ่งประเภทการแพ้ยา โดย Gell & Coombs TypeOnsetMediatorsClinical signTest I< 1 hIgE, Anaphylaxis,, Prick / ID TAngioedema Urticaria II> 72 hCell, IgG, Hemolytic anemia, Coomb’s Neutropenia, Thrombocytopenia III> 72 Immune complexSerum sicknessAg-Ab Cpx Urticaria, Cutaneous vasculitis, Nephritis

36. สรุปการแบ่งประเภทการแพ้ยา โดย Gell & Coombs TypeOnsetMediatorsClinical signTest IV> 72 hT-cellContact dermatitis,, Patch TPhotoallergy Fixed drug eruption Others>72 hT-cell Maculopapular, Vary (IV?) Morbillifom rash Stevens Johnson syndrome (<10% detachment), TEN (> 30% detachment)

37. Immediate type (Type I) onset < 1 h Delayed type (Type III) > 72 h Urticaria Pseudoallergic –Nonimmune-NSAIDs,Angioedema-ACEI-inhibit kininase -onset few hours to 8 yrs Angioedema :

38. Case study 1

39. Stevens Johnson Syndrome Rash onset : 1-3 อาทิตย์ หลังจากรับยา แต่ถ้าเคยรับยามาแล้วจะเกิดเร็วขึ้น อาจมี/ไม่มี Prodrome: fever, sore throat, chills, headache, malaise, vomitting, diarrhea (1-14 วัน) Mucocutaneous lesions develop abruptly

40. Case study 1 prodrome ? • 11 มิ.ย. เด็กได้รับ phenobarbital1.5tab hs หลังจากกินยา 2-3 วัน เด็กบ่นไม่อยากกินยา ปวดเมื่อยตามกล้ามเนื้อ อ่อนเพลีย ง่วงนอนมาก 6 วัน • 17 มิ.ย. แม่พาลูกไปพบหมอ หมอบอกว่า “อาจเป็นอาการข้างเคียงของยา ไม่เป็นอะไร กินยาต่อไปได้ เด็กต้องปรับตัว 2 สัปดาห์ถึง 1 เดือน แล้วจะหายไปเอง” และสั่งยา Valproic acid 0.5 tab hs และลด phenobarb1tab hs Phenobarb 14 วัน; Valproic acid 7 วัน 25 มิ.ย. เด็กมีผื่นแดงที่หูขวาแม่พาลูกไปหาหมอ ยาตัวไหน?

41. 25 มิ.ย. หมอบอกว่า ผื่นแดงอาจเกิดจากการแพ้ระคายเคืองเพราะถ้าแพ้ยาต้องแพ้หลังจากกินยาภายใน 20 นาที หรือไม่เกิน 2 วัน หมอได้สั่งยาแก้แพ้ให้กิน • 26 มิ.ย. เด็กมีอาการปากแดง ตาแดง ใบหูบวมแดง • 27 มิ.ย. ไข้สูง ใบหูบวมมีน้ำใสคั่งข้างใน ผิวหนังคล้ายถูกไฟไหม้ ในปากเป็นแผลมีเลือดไหล เปลือกตาบวม ตาแดงมีเลือดคั่งทั้ง 2 ข้าง แม่นำลูกเข้าโรงพยาบาล Phenobarb. Valproic acid 2-3 วัน 7 วัน 14 วัน หยุดยา ปวดเมื่อย ผื่น ไข้ ผิวไหม้ ตา ปาก

42. Case study 2

43. 2. Nonimmunologic

44. Nonimmunologic type เกิดอาการได้ในครั้งแรกที่ได้รับยา การจัดการปัญหา -หยุดใช้ยาในกรณีที่รุนแรง -หากไม่รุนแรงอาจใช้วิธีการลดขนาดยา ลดความเร็วในการให้ยาหรืออาจให้ยาป้องกันก่อนให้ยา ผู้ป่วยยังสามารถใช้ยานั้นในครั้งต่อไปได้

45. Non-mmunologic: Example Predictable Pharmacologic side effect – Dry mouth from CPM Secondary pharmacological side effect- thrush / pseudomembranous colitis (diarrhea) from antibiotics Drug toxicity – Hepatotoxic from methotrexate - Nephrotoxic from gentamicin Drug-Drug interaction- seizure from theophylline + erythromycin Drug overdose- seizure from excessive lidocaine

46. Non-mmunologic: Example Unpredictable Pseudoallergic - Anaphylactoid from contrast media - Asthma / urticaria from aspirin and other NSAIDS Idiosyncratic - Hemolytic anemia in G6PD deficiency from co-trimoxazole Intolerance - Tinitus after a single small dose of aspirin

47. Nonimmunologic type -Pharmacological related reactions : Nephrotoxic-Gentamicin -Idiosyncratic reaction:ความผิดปกติในการตอบสนองต่อยาที่เกิดขึ้นเฉพาะตัวของผู้ป่วย อาการไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่ทราบกันแล้วของยาและไม่ได้เกิดจากปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน: ภาวะพร่อง G-6-PD

48. Case study 3 ผู้ชาย 18 ปี มีไข้อ่อนเพลีย มีอาการซีดมาได้ 3 วัน มีอุจจาระสีปกติ แต่ปัสสาวะมีสีคล้ำเป็นสีน้ำตาล ไม่เคยมีอาการแบบนี้มาก่อน ” Hemolytic anemia” ก่อนหน้านี้ 1 สัปดาห์มีอาการปวดฟัน ไปที่คลินิกทันต กรรมแห่งหนึ่งและได้รับยาaspirin, amoxycillin และ amitriptyline ในขนาดปกติของการรักษา Blood test: positive for G-6-PD def (Thai-3-18%-Male)

49. คำถาม 1. อาการที่เกิดขึ้นเป็น ADRไหม- Drug/ Blood gp/ Infect/ โรคเลือด:Thallasemia 2. ถ้าเป็น เป็น ADR แบบใด- Type A / Type B 3. มีกลไกการเกิดอย่างไร - Immune/ Non-immune • การจัดการปัญหาทำอย่างไร -ปัจจุบัน -การใช้ยาครั้งต่อไป

50. Case study 1: Stevens Johnson syndrome: Phenobarbital / Valproic acid