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朱建华 Zhu Jianhua M.D. 浙江大学医学院附属第一医院 The First Affiliated Hospital,

IIb/IIIa 拮抗剂的规范应用. 朱建华 Zhu Jianhua M.D. 浙江大学医学院附属第一医院 The First Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University 2012.7.14 温州. 1. 3. 激活的 Gpllb/llla. 纤维蛋白原. 血小板. von Willebrand. von Willebrand. 因子 /Gplb 粘附. 胶 原. Gpla/lla 粘附. 脂 核. 2. 4. 凝血酶.

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  1. IIb/IIIa拮抗剂的规范应用 朱建华 Zhu Jianhua M.D. 浙江大学医学院附属第一医院 The First Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University 2012.7.14 温州

  2. 1 3 激活的Gpllb/llla 纤维蛋白原 血小板 von Willebrand von Willebrand 因子/Gplb粘附 胶原 Gpla/lla 粘附 脂核 2 4 凝血酶 血小板4因子 ADP CD 40配体 5羟色胺 thrombospondin 血栓素A2 组织生长因子β 血栓形成过程中血小板的激活及药物干预 血小板粘附 血小板聚集 GP IIb/IIIa受体拮抗剂 血小板激活 血小板凝块 UFH/LMWH、华法令、水蛭素 溶栓剂 氯吡格雷、噻氯吡啶、西洛他唑 安步乐克 阿斯匹林

  3. TXA2 Gp IIb/IIIa 受体拮抗剂 环氧化酶 抑制剂 ADP 主要抗血小板药物作用机制 ADP受体 拮抗剂 活化的血小板 Gp IIb/IIIa 受体 凝血酶 胶原 5-羟色胺 肾上腺素 COX 血小板活化

  4. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors 最后的守护神 Abciximab（阿昔单抗） Eptifibatide（依替巴肽） Tirofiban（替罗非班）

  5. 三种静脉GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的比较

  6. 临床怀疑ACS 诊断明确 体格检查 ECG 监测,采集血样 强化：GP IIb/IIIa, 早期介入：冠脉造影 非持续性ST段抬高 持续ST段抬高 ASA ASA, 氯吡格雷, LMWH,β-受体阻滞剂, 硝酸酯类 溶栓/PCI 早期使用GP IIb/IIIa 中、高危 低危 第二次肌钙蛋白测定 阳性 两次阴性 应激试验，冠脉造影 PCI, CABG 或内科治疗取决于临床和造影情况 1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 18091840. 抗血小板治疗是所有ACS患者的基础治疗

  7. 2008年ESC ：STEMI 指南建议

  8. ACC/AHA 2009 STEMI治疗指南 I I I I I I IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb III III III III III III III III I I I I I I IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb III III III III III III III III I I I I I I IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb IIb III III III III III III III III B A Modified Recommendation • It is reasonable to start treatment with glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists at the time of primary PCI (with or without stenting) in selected patients with STEMI: • abciximab • tirofiban and eptifibatide 8

  9. 2009中国经皮冠状动脉介入治疗指南 STEMI行PCI的患者，可尽早应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。 B Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ

  10. STEMI 的治疗 -- ACCP 8 溶栓治疗 不推荐使用GP IIb/IIIa inhibitor（ abciximab）+ 半量reteplase or tenecteplase + low-dose IV UFH 三联治疗(Grade 1B). 不推荐使用streptokinase + 任何GP IIb/IIIa inhibitor (Grade 2B). 直接（紧急）PCI治疗 推荐在PCI 术中给以 abciximab (Grade 1B). 推荐在冠脉造影前给以 GP IIb/IIIa inhibitor (Grade 2B). 推荐剂量为：abciximab 0.25 mg/kg IV bolus followed by 0.125 μg/kg/min (maximum, 10 μg/min) for 12 h； eptifibatide 为 180 μg IV boluses (10 min apart) followed by 2.0 μg/ kg/min infusion for 12–24 h；tirofiban is 25 μg/kg IV bolus followed by 0.15 μg/kg/min for 24 h. 不推荐在PCI 术前给以溶栓剂作易化治疗 (Grade 1B). 推荐溶栓治疗，不推荐溶栓 + GP IIb/IIIa inhibitor ( 1B ) 推荐直接 PCI，术中使用abciximab ( 1B ) 推荐冠脉造影前给以 IV GP IIb/IIIa inhibitor（包括tirofiban）( 2B )

  11. AMI介入治疗患者院前应用替罗非班的疗效（Ongoing Tirofiban in Myocardial Infarction Evaluation 2 Trial，ON-TIME 2） 高负荷剂量替罗非班组，HBD替罗非班25ug/kg iv 3 min 0.15ug/kg/min iv 18-24h 阿司匹林 500mg 肝 素 5000IU 氯吡格雷 600mg 3个国家24个中心 STEMIn=1398 院前（救护车/指定医疗中心）诊断 随机 PCI 安慰剂组 阿司匹林 500mg 肝 素 5000IU 氯吡格雷 600mg 替罗非班25ug/kg iv 3’ 0.15ug/kg/min iv 18-24h • PCI后1小时残留的ST段偏移 • PCI后TIMI帧数和心肌梗死终止（定义为肌酸激酶没有升高） • 30天后MACE发生率、死亡率、出血率等 ESC 2008

  12. 实 验 结 果 ① ST段的偏移 ② TIMI帧数 ③心梗终止

  13. 实 验 结 果 ④ 30天后MACE发生率、死亡率、出血率等 • 症状发生后早期诊断（< 75 min）的患者的 MACE 与安慰剂组相比有显著性差异 • 症状发生后晚期诊断（> 75 min）的患者的 MACE 与安慰剂组相比无显著性差异 • 症状发生后早期诊断并给以替罗非班预治疗的获益最大

  14. 结 论 对On-TIME 2试验的两个研究阶段进行综合分析的结果显示在STEMI患者中，早期院前给予替罗非班可导致显著的ST段回落，心肌梗死终止的比例明显增高。 另外，临床结果发现替罗非班组患者 PCI术后心血管事件发生率 显著降低，而患者的出血发生率没有明显的增加，因此提高了临 床的净获益，但仍需进行严密监测。 在症状发生后院前早期给予替罗非班治疗尤其有效，因此，不应 延迟至患者在到达导管室后才给药。

  15. 2009中国经皮冠状动脉介入治疗指南 NSTE ACS的危险分层 / PCI治疗推荐： • 中/高危患者(符合以下1项或多项）： • 心肌生物标志物升高。 • 心电图有ST段压低（< 2 mm）。 • 强化抗缺血治疗24h内反复发作胸痛。 • 有MI病史。 • 造影显示冠状动脉狭窄病史。 • PCI后或CABG后。 • 左心室射血分数（LVEF）< 40％。 • 糖尿病。 • 肾功能不全（肾小球滤过率<60ml/min） • 极高危患者（符合以下1项或多项） • 严重胸痛持续时间长、无明显间歇或>30min，濒临MI表现。 • 心肌生物标志物显著升高和/ 或心电图示ST段显著压低（≥ 2 mm）持续不恢复或范围扩大。 • 有明显血液动力学变化，严重低血压，心力衰竭或心源性休克表现。 • 严重恶性心律失常：室性心动过速、心室颤动。 对极高危患者推荐行紧急 PCI( 2h内） 对中/高危患者推荐行早期 PCI(72h内）

  16. 2009中国经皮冠状动脉介入治疗指南 PCI术的药物治疗： UA/NSTEMI行PCI的患者，如未服用氯吡格雷，应给予一种血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。 A 在实施诊断性CAG前或PCI术前即可给药均可。 Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ B UA/NSTEMI行PCI的患者，如已服用氯吡格雷，可同时给予一种血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。 B B STEMI行PCI的患者，可尽早应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂。 接受择期PCI并置入支架的高危患者或高危病变（如ACS、近期MI、桥血管狭窄、冠状动脉慢性闭塞病变及CAG可见的血栓病变等），可应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，但应充分权衡出血与获益风险。 B

  17. 2007年 ESC和ACC/AHA指南的比较 ACC/AHA指南推荐 （ⅠA） ESC指南推荐 （Ⅱa-A） 对于中等和高危的患者，建议在口服抗血小板的基础上，加用依替巴肽或替罗非班作为初始的治疗，以及此后择期PCI 的上游治疗 对于选择早期有创策略的患者，在施行诊断性冠状动脉造影之前（上游）应当开始阿司匹林加其他抗血小板治疗：使用氯吡格雷或静脉内糖蛋白IIb/IIIa抑制剂 • 对于中高危的患者，均建议在使用口服抗血小板基础上，使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂 • 尽管欧/美指南的推荐力度有差别，但从指南可以看出，在中高危的NSTE ACS患者中， GP IIb/IIIa受体拮抗剂作为常规抗血小板药物使用的趋势已更加明朗 对于选择早期有创策略的患者，建议在诊断性冠脉造影之前（上游）开始强化的抗血小板治疗：阿司匹林、氯吡格雷、和/或静脉内GP IIb/IIIa抑制剂（首选依替巴肽或替罗非班） 对于选择早期保守策略、后因缺血作择期PCI的患者，建议在诊断性冠脉造影之前(上游)静脉内给以 GP IIb/IIIa抑制剂（首选依替巴肽或替罗非班）

  18. NSTE-ACS 的治疗 -- ACCP 8 对于中、高度缺血风险（持续胸痛、血流动力学不稳定、TNI阳性、或ECG动态改变）、且计划行早期介入策略的患者，推荐如下： A. 使用clopidogrel (300 mg po bolus, followed by 75 mg/d) 或小分子 IV GP IIb/IIIa inhibitor (eptifibatide or tirofiban)作上游治疗 [Grade 1A] B. 同时使用上述两者作上游治疗，但按体重和肾功能调整GP IIb/IIIa inhibitor 的剂量(Grade 2A). C. 除非患者已经知道冠脉造影结果、且计划在24小时内行PCI，不推荐用 abciximab 作起始治疗(Grade 1A). 对于中、高度风险、计划行早期药物或延迟介入策略的患者，推荐如下： A. 使用clopidogrel 作上游治疗 [Grade 1A] B. 使用clopidogrel 和小分子 IV GP IIb/IIIa inhibitor 两者作上游治疗 (Grade 2B). 对于行PCI治疗的患者，推荐同时使用clopidogrel 和 IV GP IIb/IIIa inhibitor (Grade 1A), A. 术前2小时给以clopidogrel 负荷剂量 600 mg ，此后 75 mg/d (Grade 1B) B. 未行上游治疗的PCI患者推荐给 GP IIb/IIIa antagonist (abciximab or eptifibatide)[Grade 1A] ；不推荐使用tirofiban 替代abciximab (Grade 1B). 推荐早期作缺血风险评估 中度、高度风险的患者， 除非已知冠脉造影结果、且计划在24小时内行PCI 可选 abciximab外 不论采取何种治疗策略（早期介入、早期药物、延迟介入） 都推荐给以小分子 IV GP IIb/IIIa（tirofiban/ eptifibatide）治疗

  19. THE PLATELET RECEPTOR INHIBITION IN ISCHEMIC SYNDROME MANAGEMENT IN PATIENTS LIMITED BY UNSTABLE SIGNS AND SYMPTOMS (PRISM-PLUS) STUDY INVESTIGATORS 血小板受体抑制剂对不稳定 心肌缺血病人治疗研究 PRISM-PLUS The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.

  20. PRISM-PLUS 实验方案 tirofiban 0.1ug/kg/m iv× 12~24h 肝素5000~7500u iv 然后1000u/h iv 介入术后停用肝素 ( 拔除鞘管前最少2小时) 术后Tirofiban持续应用12—24小时 tirofiban 0.4ug/kg/m iv 30 min 0.1ug/kg/m iv× 48h 肝素5000u iv 1000u/h iv× 48h PCI 药物治疗 CABG n=773替罗非班+肝素组 UA/NSTEMI n=1570 阿司匹林 325mg n=239 n=344 n=181， 紧急CABG2例 调整肝素剂量至Aptt=2 倍 肝素5000~7500u iv 然后1000u/ h iv 随机双盲 肝素5000u iv 1000u/ h iv× 48h n=797 单用肝素组 CABG 药物治疗 PCI n=184， 紧急CABG3例 n=375 n=236 48小时 48-96小时

  21. 显著减少联合终点事件(7天内的心梗和死亡) Heparin (n=797) Tirofiban + Heparin (n=773) RR=30% P=0.03 15 RR=43% P=0.006 30% 11.9 死亡/心梗患者 (%) RR=66% P=0.01 43% 8.7 10 8.3 66% 4.9 5 2.6 0.9 0 2 Days 30 Days 7 Days RR=risk reduction.风险减少 The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.

  22. 明显减少难治性心肌缺血发生率 Heparin (n=797) Tirofiban + Heparin (n=773) RR=21% P=0.06 RR=27% P=0.002 15 难治性心肌缺血% 13.4 21% 12.7 27% 10.6 RR=19% P=0.26 9.3 10 19% 5.9 4.8 5 0 2 Days 30 Days 7 Days RR=risk reduction.风险减少 The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.

  23. 尽早应用，PCI前后持续获益 3.0 12 PCI后 (N=475) PCI前 ( N=1570) 2.5 肝素组 肝素组 2.0 8 66% 1.5 44% 1.0 4 0. 5 替罗非班+肝素组 0 0 替罗非班+肝素组 0 6 12 18 24 30 36 48 2 7 14 21 28 42 天 小时 PCI 死亡/心梗患者 (%) 4 PCI前输注48小时, 术中及术后持续输注12-24小时, 平均输注: 71.3+20 小时 The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.

  24. 20 亚组分析:糖尿病患者死亡/心梗发生率 15 10 5 0 P=0.03 Heparin (n=193) P=0.002 19.2% Tirofiban + Heparin (n=169) 42% 15.5% P=0.005 70% 11.2% Patients (%) 9.3% 87% P=0.03 4.7% 100% 3.1% 1.2% 0.0% 48 hours Day 7 Day 30 Day 180 Théroux P, et al. Circulation. 2000;102:2466-2472.

  25. 亚组分析：糖尿病患者获益更加明显 Diabetic Patients (n=362) 糖尿病患者 All Patients (n=1570) 所有患者 P=0.06 P=0.02 Heparin 18 RR=22% 18 死亡/心梗患者 (%) P=0.03 Heparin 14 14 RR=42% P=0.002 10 10 Tirofiban RR=70% 6 6 + Heparin Tirofiban RR=30% + Heparin P=0.03 2 2 0 7 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 时间（天） 时间（天） PRISM-PLUS Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497. Théroux P, et al. Circulation. 2000;102:2466-2472.

  26. 对于30天的死亡和心梗发生率早期PCI获益更显著对于30天的死亡和心梗发生率早期PCI获益更显著 PCI <72 hr Heparin No early PCI Tirofiban + Heparin 15% (n=287) (n=1283) 10.2% 10.1% 10% 7.8% 5.9% 5% 42% 23% 0% Death/MI at 30 Days 30天死亡/心梗发生率 Boersma E, et al. Circulation. 1999;100:2045-2048.

  27. 出血发生率 n=797 * n=773 主要出血事件发生率% P=0.34 NS *主要出血的定义：血红蛋白下降＜4.0g/dl、需输血＞2u、需外科纠正的出血、颅内出血、腹膜后出血以及任何复合出血情况 PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.

  28. PRISM-PLUS：结论 • ACS患者接受替罗非班治疗可有效减少不良心脏事件的发生 • PCI术前早期应用，包括PCI、CABG和药物保守治疗在内的各种治疗策略都可获益 • 尽早应用，PCI前后可持续获益，显著改善预后 • 越高危（糖尿病）获益越大 • 与肝素合用出血副作用未见明显增加（P=0.34)

  29. The EVEREST Trial Randomized Comparison UpstrEam Standard Dose Tirofiban Versus DownstrEam High-doSe Tirofiban or Abciximab in High-risk ACS Treated With PCI 上游标准剂量替罗非班、下游高剂量替罗非班与阿昔单抗 用于高危ACS行PCI患者的随机对照 Leonardo Bolognese Department of Cardiovascular Diseases Azienda Ospedaliera 8 Arezzo 29

  30. The EVEREST Protocol ASA – Heparin Thyenopiridine Intent to PTCA/stent between 24 and 48 hours + Abciximab 3 High-risk NSTEMI ACS 2 ASA – Heparin Thyenopiridine Intent to PTCA/stent between 24 and 48 hours + HBD Tirofiban ASA – Heparin Thyenopiridine Tirofiban 0.4 g/kg /min X 30 min, followed by 0.10 g/kg/min up to 12 hours Intent to PTCA/stent between 24 and 48 hours 1

  31. TMPG and MCE TMPG Pre-PCI TMPG Post-PCI MCE Coro Basal Blush Echo-contrast 2-chamber Echo before (A) and after (B) selective injection of 2-3 ml of hand-agitated iopamidol.

  32. Tissue Level Perfusion by TMPG pre and post-PCI 组织灌注水平：PCI前后TMPG（心肌灌注分级） p=0.015 P= 0.0009 TMPG 0/1 (%) TMPG 0/1 (%) Upstream Tirofiban HBD Tirofiban Abciximab Upstream Tirofiban HBD Tirofiban Abciximab Pre-PCI Post-PCI Bolognese L et al.: JACC 2005, in press

  33. Tissue Level Perfusion by MCE 组织灌注水平：MCE评价 MCESI Patients’ Analysis p=0.04 % P=0.012 72.4 Upstream Tirofiban HBD Tirofiban Abciximab Upstream Tirofiban HBD Tirofiban Abciximab Bolognese L et al.: JACC 2005, in press

  34. Peak cTn-I Levels pre and post-PCI PCI前后cTn-I 峰值 ng/mL p=0.0002 p=0.015 p = ns Upstream Tirofiban HBD Tirofiban Abciximab Upstream Tirofiban HBD Tirofiban Abciximab Pre-PCI Post-PCI Bolognese L et al.: JACC 2005, in press

  35. 临 床 提 示 上游使用标准剂量替罗非班对高危NSTEMI患者可以改善其心肌灌注水平，减少有害心肌损害标记物释放。可降低心肌损害程度，给高危患者带来更大获益。 高剂量替罗非班可以获得和阿昔单抗相类似的临床效果。

  36. GP IIb/IIIa 抑制剂的益处 Meta-Analysis of Six Major Trials (31,402 Patients) Relative 30-Day Risk of Death and MI All patients with ACS Patients with ACS, undergoing PCI within 5 days 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 Anti GPIIb/IIIa better Boersma E et al. Lancet 2002

  37. 院前使用GP IIb/IIIa 抑制剂(替罗非班) P=0.002 P=0.016 P=0.008 共1398名患者，其中709名随机到院前Tirofiban组。 CatheterCardiovascInterv. 2012 May 1

  38. 高龄患者也可获益（替罗非班） P=0.088 P=0.300 P=0.001 30天出血事件 共466名患者，平均年龄74.4岁。 Cardiovasc Drugs Ther. 2011 Aug

  39. 替罗非班or 阿昔单抗 P=0.56 745名STEMI患者，随机接受high-dose bolus Tirofiban or abciximab或，随访3年。 IntJ Cardiol. 2011 Aug 22

  40. 2012年中国PCI介入治疗指南--- Gp IIb/IIIa受体拮抗剂 • I（A）UA/NSTEMI PCI前未服用氯吡格雷的，术前应使用一种IIb/IIIa受体拮抗剂。 • IIa（B）UA/NSTEMI PCI前已服用氯吡格雷的，PCI时可同时使用IIb/IIIa受体拮抗剂。 • Ⅱa（A）STEMI行PCI前未服用氯吡格雷的，可尽早使用IIb/IIIa受体拮抗剂。 • Ⅱa（C）STEMI行PCI前已服用氯吡格雷的，可尽早使用IIb/IIIa受体拮抗剂。 • 择期PCI已置入支架的高危患者或病变可以使用，但需权衡出血/获益风险（ACS、近期MI、桥血管狭窄、CTO病变、CAG可见的血栓性病变）

  41. 谢 谢！

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