Radioaktív gyógyszerek gyártása

1. Radioaktív gyógyszerek gyártása A GMP újabb speciális szabályai

2. Alapfogalmak • Radiogyógyszer: minden olyan gyógyszer, amely fölhasználásra kész állapotban valamilyen gyógyászati cél elérése érdekében egy, vagy több radionuklidot (radioaktív izotópot) tartalmaz • Radionuklid generátor: minden olyan rendszer, amely meghatározott anya-radionuklidot tartalmaz. Ez leány-radionuklidot termel, melyet elúcióval, vagy valamilyen egyéb módszerrel kinyernek és valamilyen radiogyógyszerben felhasználnak pl. 99Mo99mTc

3. Alapfogalmak • Készlet (radioaktív gyógyszerekhez, kit): olyan készítmény, amelyből valamely radiogyógyszer felhasználásra kész formáját – rendszerint közvetlenül a gyógyászati felhasználás előtt – feloldással vagy szuszpendálással és/vagy radionuklid(ok) hozzáadásával készítik el 18FDG fluor-dezoxi-glükóz • Radiogyógyszer-prekurzor: olyan radionuklid, amelyet egy másik gyógyszeranyag radioaktív jelzésével állítanak elő, közvetlenül a gyógyászati alkalmazást megelőzően

4. Alapfogalmak • Radionuklidos tisztaság: adott radionuklid aktivitásának %-ában kifejezett aránya a radiogyógyszer teljes radioaktivitásában kifejezve (mennyi idegen izotóp van benne) • Radikémiai tisztaság: a radiogyógyszeben adott kémiai formában jelenlévő radionuklid aktivitásának %-a a készítményben jelenlévő ugyanezen radionuklid összes radioaktivitásához viszonyítva (pl. ugyanaz az izotóp hány %-a nem az adott molekulához kötött, hanem szabad)

5. Radiogyógyszerek • Alkotórészek • radionuklid (radioizotóp) • a hordozó (gyógyszer)molekula, ami aott helyen dúsul (maga az izotóp ion – pl. pertechnekát – máshol!) • A gyártás helyszíne • felhasználásra készen központilag (gyárban) • a felhasználás helyén (kit jelzésével) • Felhasználás • 95%-ban diagnosztika (képalkotó vizsgálatok, elektromágneses: γ, β+ sugárzók) • 5%-ban radioterápiás (részecske-sugárzók: β)

6. Radiogyógyszerek gyártása és GMP egyre szigorúbb követelmények Földolgozás

7. Miért különleges? • Speciális veszély: sugár(fajták) • Speciális keresztszennyeződés veszélye: más sugárzó izotóp (nem látjuk!) = Csakkampánymunka lehetséges! • Kicsik a gyártási tételek! • A gyártási hulladék megsemmisítése: speciális szabályok...

8. Miért különleges, 2 • Rövid felezési idejű izotópok is = csak a gyártás minőségbiztosítása a megoldás, mert végső befejezése előtt fel kell szabadítani, esetleg analízis nem végezhető PETpozitron emissziós tomográf: néhány perces felezési idejű diagnosztikai izotópok– nem lehet végellenőrző analíziseket végezni, itt csak a GMP szerinti gyártás biztosítja a minőséget!

9. PET

10. Néhány gyógyászati izotóp (illusztráció!) • 90Y terápiás fájdalomcsillapításra t1/2=64,4 d β=2,26 MeV • 131I diagnosztika t1/2=8,36 d β=0,61 MeV γ=0,36 MeV • 18FPET diagn. (daganat) t1/2=112 m β+=0,65 MeV • 11Ct1/2=20,4 m β+ • 15OPET-diagn. (oxigén-metabolizm., véráramlás) t1/2=2,04 m β+ • 13Cdiagn., terhes-szoptatós anyák, nem sugárzó! (pl. H. Pylori diagnosztika)

11. Speciális GMP szabályok • A személyzet: külön kiképzés! • Helyiség, berendezés: csak dedikált lehet • Fordított a nyomáskülönbség iránya! • Légellátás: ne cirkuláljon (de a környezetet se szennyezze) • Amikor nem működik az elszívás: ne áramolhasson vissza!

12. Speciális GMP-szabályok • Kampánymunka: ugyanabban a helyiségben, reaktorban, stb. egyszerre csak egy izotópkészítmény gyártása folyhat • Speciális mintaraktár a referencia-minták számára

13. Speciális GMP-szabályok • Védelem • terméket a környezettől • környezetet a radioaktív anyagtól • Különleges követelmények • radiogyógyszerre dedikált helyiségek, berendezések • tiszta tér • „forrófülkék”, automata szintézismód, manipulátor • légellátás, (fordított) nyomáskülönbség • a forró fülkének külön légellátó rendszer • felügyeleti, monitorrendszer (fizikai, kémiai, radiokémiai, mikrobiológiai)

14. Dokumentáció Kiemelt jelentőségű gyártási és minőségellenőrzési dokumentumok • időpontok, aktivitások (mert a pillanatnyi aktivitás a gyártás időpontjától is függ, kiszámolható!) • a termék nem visszahívható! • alkalmazás, adagolás a dokumentumok alapján

15. A termelés folyamata Egyszerre csak egyféle termék! • Alapanyagok átvétele, előkészítése • Radionuklid előállítása • a kiválasztott anyag neutronbombázása (ált. nukleáris reaktorban) • a kiválasztott anyag bombázása töltött részecskével (ciklotronban) • radionuklid generátorból • a kiválasztott anyagok nehéz nukleidjeinek nukleáris fissziója (ált. neutron-részecske bombázás után – Magyarországon nem alkalmazott) • Radiogyógyszerek előállítása

16. Minőség-ellenőrzés 1 • Azonosítás • gamma spektrum • radiokémiai vizsgálat kromatográfiával • pH és ionerősség • Radionuklidos tisztaság • Radiokémiai tisztaság (90-98%) • papír- és VRK • gélkromatográfia • papír- és poliakrilamidgél-elfo • ioncserés analízis • HPLC

17. Minőség-ellenőrzés 2 • Kémiai tisztaság • HPLC, GC, TLC • Radioassay • dóziskalibrátor kalibráció (pontosság, linearitás, stabilitás) • Radioaktivitás • Biológiai vizsgálatok • pirogenitás • sterilitás

18. Speciális probléma Radioaktív hulladék-kezelés • tárolás lebomlásig • átadás illetékes szállító hatóságnak • biológiai hulladék kezelése

19. Orvosi gázok gyártása A GMP újabb speciális szabálya

20. Kezdjük azzal, hogy • Mi a gáz? Példa: izomsorvadásos beteg tolószékben, mögötte kis tartály folyékony oxigénnel… Gáz: • 1013 bar = 101,325 kPa és +20oC gáznemű, vagy • gőznyomása >3 bar (300 kPa) +50 oC-on Kriogén gáz: p=1,013 bar-on és <–150 oC elfolyósodik

21. „Gáz” definíciók • Nyomás alá helyezett gáz (Compressed gas) amit szállítás közben nyomás alá helyezve -50 oC felett teljes mértékben gáz halmazállapotú • Elfolyósodott gáz (liquified gas) ami – szállításra becomagolva - - 50 oC feletti hőmérséklete részben gáz, részben folyékony halmazállapotú

22. Tehát • van nyomás alatt töltött gáz, ami –50 oC-on is gáznemű és • elfolyósított gáz (nyomás alatt), ez ekkor is részben folyékony Mindkét féle orvosi gáz létezik, pl. oxigénből mindkettő van!

24. Gázok esetében: • Világosan el kell különíteni, hogy mi számít hatóanyag-, és mi gyógyszer-készítmény-gyártásnak • (Az orvosi gáz felhasználásra kész tartályában ugyanis gyógyszerkészítmény – de tartály nélkül a gáz nem szállítható…) • Hatóanyag-gyártás: • Előállítás • Tisztítás • Készítmény-gyártás: letöltés a végső tartályba

25. A gázok gyártása • kémiai szintézissel • természetes forrásból, tisztítás után Ne feledjük: maga az orvosi gáz “hatóanyag” (benne van a Gyógyszerkönyvben), a tartályában betegellátásra kész orvosi gázt az EU-ban gyógyszerkészítményként kell engedélyeztetni!

26. Orvosi gázok gyártása - mi a GMP szempontjából további speciális probléma? • Nem “valódi” gyógyszergyárban készül, hanem gázgyárban, ami tevékenysége egy részére speciális gyógyszergyártási engedélyt kapot! • Természetesen ebben a részlegben a GMP-t működtetni kell!

27. A gázgyártás sajátságai Nagy nyomás alatt (akkor is, ha “folyékony”) Zárt berendezésben: • kisebb a környezeti szennyeződés • nagyobb a keresztszennyeződés veszélye! Utóbbi főleg a tartályokba töltéskor!

28. Alapkövetelmény: • az orvosi és nem-orvosi gázok gyártását válasszák szét teljesen, még kampánymunka is csak validálás után lehet a másik gázgyártás helyiségében

29. Letöltés: • ne kerüljenek egymás mellé a különböző “gázcsapok”! • különálló, jól jelzett területek az egyes gáztípusok és azonos gáz különböző “gyártási tételei” számára (jel a padlón, válaszfal, korlát, címkézés…)

30. Gyártási tétel gázok esetében • Miután egész évben folyamatosan gyártanak: egy adott időközben (azonos műszak, berendezés, személyek) gyártott gáz. Ezt dokumentálni kell és a gyártási lapból derüljön ki

31. Minőségellenőrzés • Tételenként legalább 1 palackot teljes vizsgálattal ellenőrizni kell • ha gázkeveréket (pl. O2 + N2O) folyamatosan töltenek, a keveréket folyamatosan analizálni kell • a betegnek szánt kriogéngáz-tartályok mindegyikéből azonossági és tartalmi vizsgálatot kell végezni

32. Letöltés: az üres és megtöltött palackok se keveredhessenek (nem látszik! S ráadásul mindegyikben van maradéknyomás - így sem észlelhető!) Megfelelő szeparálás! TÖLTÖTT TÖLTÉSRE VÁR FELSZABADÍTOTT KARANTÉN

33. További szabályok: • Gázonként más elosztó szelep (hacsak nincs validált automata töltő, más gázt ne is lehessen csatlakoztatni rá!) • a nem orvosi célú gáz töltőszelepe ne legyen képes visszaszívásra! • Folyékony gáz áttöltése SZME szerint

34. (folytatás) • A töltősor gáztalanítása SZME szerint • A cserepalackokat is gáztalanítani kell (kifújás) • Ha „üres”, akkor is zárva legyen a szelep! • Nyomáspróba, előtte vizuális ellenőrzés: a palack ép, nem szennyezett (olaj!), a szelep is ép, rajta a színkód

35. (folytatás) A palackok tisztítása: • gázt nyomnak bele, max. 7 bar-ig és a palackot felfordítva kifújatják • max 150 mbar maradhat • Alternatíva: a maradék gáz teljes analitikai vizsgálattal való ellenőrzése

36. Nyomás alatti gázok szennyezés-limitje • Maximum 500 ppm v/v 200 bar töltési nyomás esetén 15 oC-on (érthető okból kezd mindezt kikötni!) • Általában kontrollmintát nem kell eltenni

37. A palack ellenőrzése töltés előtt • szeleppel látják el • van-e reziduális nyomás (3 - 5 bar) • ha nincs, külön vizsgálat: nem került-e bele víz (a nyomáskülönbség miatt belekerülhet, pl. a “szappanos víz” szivárgáspróbából!)

38. Egyéb szabályok • Tárolás során ügyelni kell, hogy ne kerüljön extrém hőmérsékleti viszonyok közé • A dokumentáció olyan legyen, hogy minden tartály sorsa a töltéstől a felhasználóig nyomon követhető legyen! • Ne feledjük: Magyarországon az oxigént nem gyógyszertár, hanem gyógyszer-nagykereskedő adja ki betegnek!

39. Gyógyszer-hatóanyagok gyártása A GMP II. része

40. Érdemes tudni • Nem lehet már “gyógyszerkönyvi minőségben” a “világpiacon” hatóanyagot venni és nyugodtan gyártani vele gyógyszerkészítményt! • Ismerni kell a hatóanyag gyártóhelyét és ott is kell alkalmazni a GMP-t ennek speciális szabályai szerint

41. Hatóanyagok - GMP • Szerkezetében szinte azonos a készítmények GMP-jével (fő fejezetek) (=„lesznek, akik csak ezt olvassák el, a készítmény-GMP-t nem!) • Itt most csak a különbségeket emeljük ki • A GMP viszont nem foglalkozik a hatóanyagok gyártásakor óhatatlanul jelentkező munkaegészségügyi és környezetvédelmi kérdésekkel

42. Hatóanyag gyártása (Itt nem beszélünk pl. vakcinákról, radioaktív anyagokról és orvosi gázokról) • szintetikus úton • extrakcióval (növény/állati szövet-ből) • sejtkultúra/fermentáció révén • részben feldolgozott természetes anyag

43. Az első kérdés: hol kezdődik a “gyógyszer-hatóanyag” gyártása - GMP-szempontból? • Soklépéses szintézisek… • Mikor a növényt gyűjtik??? • A gyártás természetéből eredően más-más lépésnél, és “minél nagyobb a feldolgozási fok, annál inkább kell a GMP-t alkalmazni” • Minden esetben rögzíteni kell!

44. Azaz: a gyártónak kell dokumentáltan meghatározni… • …hogy melyek a „hatóanyag kiindulási anyagai” (a továbbiakban: kiindulási anyag), ami(ke)t a reakciótérbe adva a GMP elkezdődik • A következő táblázatok ehhez adnak útmutatást, de: ahogyan halad előre a folyamat, egyre szigorodjon a GMP!

45. Kémiai szintézis GMP alatt A kiindulási anyag(ok) gyártása A kiindulási anyag(ok) bemérése A köztitermék(ek) előállítása Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

46. GMP alatt Állati eredetű anyagból Az állati szövet gyűjtése Aprítás, keverés, esetleg egyéb földolgozás A kiindulási anyagok bemérése Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

47. GMP alatt Növényi eredetű anyagból A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás) Aprítás, kiindulási extrakciók A kiindulási anyagok bemérése Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás

48. GMP alatt Növényi extraktum mint API A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás) Aprítás, első extrakció(k) További (kritikus) extrakció Fizikai eljárások, csomagolás

49. Vágott/porított növényi drog az API GMP alatt A növényi rész gyűjtése (termesztés, aratás) Vágás, aprítás Fizikai eljárások, csomagolás

50. GMP alatt Biotechnológiai gyártás Sejtkultúrák: a kiindulási és a munkakultúra kialakítása A munkakultúra fenntartása Sejttenyésztés/fermentáció Izolálás, tisztítás Fizikai eljárások, csomagolás