Aspergilloses

1. Aspergilloses L Millon – DCEM1 – mars 2009

2. Définition • Les aspergilloses sont des mycoses cosmopolites le plus souvent pulmonaires, provoquées par un champignon filamenteux (moisissure) du genre Aspergillus • 2 types d’aspergilloses • Infections aspergillaires (développement de champignons filamenteux du genre Aspergillus) • Aspergilloses allergiques (Aspergillus = allergène) • Principales espèces en pathologie humaine • Aspergillus fumigatus (80 à 90 % des infections humaines) • A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus

3. Infections aspergillaires = Pathologies opportunistes • Aspergillus = moisissures banales. A l'état saprophytique (dans la nature ou sur milieu de culture) ils sont caractérisés par un mycélium rampant producteur de filaments dressés renflés à l'extrémité (vésicule) et porteurs de phialides (en forme de bouteille) qui produisent de très nombreuses spores filament dressé, vésicule, phialide et spores réalisent la tête aspergillaire • Aspergillus : ne deviennent pathogènes que dans certaines conditions • conditions locales favorables (bronchite, aspergillome, sinusite aspergillaire) • conditions générales favorables (aspergillose invasive)

4. EPIDEMIOLOGIE • Champignons cosmopolites • Saprophytes • spores très communes dans l’air • Aérobiologie • Le champignon émet des spores de petite taille (< 3 µm) • Spores inhalées se déposent dans les alvéoles • Importance de l’exposition • Mode de contamination • Le plus souvent : voie de pénétration aérienne (atteinte pulmonaire et sinusienne) • Plus rarement : atteinte superficielle (conduit auditif externe, surinfections de lésion cutanées)

5. PHYSIOPATHOLOGIE • Sujet sain • Epuration muco-ciliaire • Elimination en 24 heures (conditions physiologiques) • Rôle des médiateurs de l’inflammation • Rôle +++ de la fonction macrophagique et phagocytaire • Destruction des spores si elles parviennent au niveau des alvéoles • Pathogénie si : • altération muco-ciliaire (bronchite aspergillaire) • perte de la fonction macrophagique et phagocytaire (aspergillome, aspergillose invasive) • dysrégulation de la réponse inflammatoire (aspergillose « allergique »)

6. Sujet Immunodéprimé (Service d’hématologie, de réanimation, d’oncologie ) champignon Facteurs de virulence Altération des Mécanismes de défense Si immunodépression profonde : propriétés biologiques suffisent pour assurer le développement du champignon dans le poumon Diminution de l’effet barrière Diminution de l’élimination mécanique au niveau de la trachée Diminution de l’efficacité des systèmes de destruction des spores par les leucocytes Mycose invasive

7. Facteurs favorisants • Terrain favorisant (facteurs liés à l’hôte) • Immunodépression : infections graves chez les patients immunodéprimés (aspergillose invasive) - aplasie médullaire, neutropénie, leucémie, - drogues cytotoxiques ou immunodépressives, corticoïdes, rôle adjuvant des antibiotiques, • Facteurs locaux : infections localisées - cavité résiduelle, - catéthers, prothèse valvulaire cardiaque • Circonstances favorisantes (facteurs liés à l’environnement) • Exposition professionnelle (agriculteur) • Exposition “accidentelle” (travaux dans ou près d’un hôpital) • Influence saisonnière ?

8. DIAGNOSTIC CLINIQUE1. infections aspergillaires • Aspergillose invasive :Développement de l’Aspergillus dans le parenchyme pulmonaire Fréquemment mortelle • Facteur de terrain • immunodépression, neutropénie, corticoïdes, transplantation … • Signes cliniques • Fièvre inexpliquée rebelle aux antibiotiques • Symptomatologie pulmonaire - toux, hémoptysie, dyspnée, douleur thoracique • Dissémination sanguine ou par infiltration du voisinage - atteintes viscérales, atteinte de la plèvre ou de la paroi thoracique Possibilité de généralisation avec localisations rénale, cérébrale, hépatique, cardiaque

9. Signes radiologiques • Radiographie thoracique - peut être normale - condensation pulmonaire non systématisée - halo clair périphérique • Scanner thoracique intérêt +++, met en évidence des images non visibles à la radio et précise la localisation / axes vasculaires signe du « halo »

11. Halo Condensation Croissant

13. Aspergillome : Développement du champignon dans une cavité préformée • Terrain favorisant (cavité tuberculeuse, carcinome pulmonaire) • Signes cliniques • Hémoptysies récidivantes • Toux et expectorations • Fièvre, asthénie et amaigrissement • Radiographie thoracique : • image caractéristique “en grelot”

14. surinfection aspergillaire de BPCO :Développement du champignon sur les parois bronchiques • Terrain favorisant : - Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) - mucoviscidose • Signes cliniques - +/- fièvre, toux, expectoration Radiographie thoracique - bronchite, troubles de la ventilation (bouchons aspergillaires)

15. Aspergilloses localisées extra-pulmonaires • Aspergilloses sinusiennes - contexte d’immunodépression : peut être le point de départ du aspergilloses invasive - existe aussi en dehors de contexte d’immunodépression (sinusite chronique) • Otomycoses (A. niger ++, A. fumigatus) - lésions préalables du conduit auditif externe - masse mycélienne • Aspergilloses cutanées - envahissement par Aspergillus de zones cutanées nécrosées, ou de brûlures, dissémination secondaire possible

16. DIAGNOSTIC CLINIQUE1. aspergilloses allergiques • Alvéolite allergique extrinsèque : lié àI’inhalation massive de spores chez les sujets non atopiques Phénomène d’hypersensibilité semi-retardée avec anticorps précipitants Maladies liées à une exposition professionnelle (ex : maladie du poumon de fermier, maladie du poumon de fromager …) • Signes cliniques • Quelques heures après l’exposition : fièvre, toux, dyspnée, expectoration muco-purulente • Examen : râles crépitants et bulleux • Radiographie thoracique : images réticulo-nodulaires ou miliaire • E.F.R. : évolution progressive vers l’insuffisance respiratoire

17. Asthme aspergillaire Sujets atopiques, réaction d’hypersensibilité précoce de type I (IgE) • Tableau d’asthme déclenché dans certaines circonstances : - appartement humide, vieux meubles, tapisseries, - réaction à un antigène professionnel (agricole, industriel)

18. Aspergillose broncho-pulmonaire allergique (Maladie de HINSON) Associe une hypersensibilité immédiate et semi-retardée • Asthme à dyspnée continue fébrile, crises plus fréquentes en hiver • Radiographie pulmonaire : infiltrats durables • Hyperéosinophilie sanguine • Présence d’Aspergillus dans les expectorations • Evolution souvent sévère (perturbations progressives des fonctions respiratoires, pronostic réservé)

19. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE • Diagnostic mycologique Aspergillus = saprophytes, contaminants fréquents des cultures Précaution +++ (prélévement, encemencement, interprétation) • Examen direct : recherche de filaments +/- de spores • Culture : 3 à 5 jours sur milieu Sabouraud-chloramphénicol, interprétation délicate, identification morphologique • Examen anatomopathologique : colorations spécifiques, affirme le caractère invasif, ne permet pas d’identification précise • Antifongigramme : peu fiable

20. Aspergillus fumigatus

22. Diagnostic sérologique • Recherche d’antigènes • Intérêt +++ pour le diagnostic des aspergilloses invasives, • Problème de sensibilité et de précocité du diagnostic • Recherche d’anticorps : • Rarement positive pour les aspergilloses invasives • Intérêt pour aspergillome (fort taux d’Ac) asthme allergique(IgE), alvéolite allergique (recheche de précipitines) • Détection d’ADN aspergillaire dans le sérum (PCR en temps réel) • En cours d’évaluation pour le diagnostic des aspergilloses invasives

23. Prise en charge des AI invasives • Evolution dépend de la précocité du traitement (mortalité 50 à 90 % malgré le traitement • L'isolement d'Aspergillus est insuffisant pour poser le diagnostic (Aspergillus est une moisissure banale) • Les signes cliniques ne sont pas spécifiques • Le diagnostic repose sur • examen direct (filaments) • Culture sur milieu de Sabouraud • examen radiologique, fibroscopie • examen anatomopathologique • diagnostic immunologique • (recherche d’antigènes) intérêt de la surveillance bihebdomadaire de l’antigénémie chez les patients à risques (greffe de moelle, hémopathies, …) • PCR (en développement pour l’aspergillose invasive)

24. Classification des AI • AI possible Facteurs de risques + 1 critère clinique ou 1critère microbiologique • AI probable Facteurs de riques + 1 critère clinique et 1 critère microbiologique • AI prouvée Examen anapath montrant la présence de filament mycelien dans le tissu + culture positive à Aspergillus

25. TRAITEMENT • Formes disséminées (aspergillose invasive) • Traitement médical : - Voriconazole (VFEND) 800mg/j puis 400mg/j IV puis relai par voriconazole per os ou - Amphotéricine B desoxycholate (FUNGIZONE) 1 à 1,5mg/kg/j ou forme liposomale (AMBISOME) 3 à 5 mg/kg/j puis relais dès amélioration clinique par voriconazole ou - Caspofungine (CANCIDAS) 70mg/j puis 50mg/j (si aspergillose réfractaire ou intolérance aux autres traitements)

26. Formes localisées (aspergillome) • Traitement chirurgical +/- traitement médical : - amphotéricine B à forte dose (1 mg/kg voire plus) - voriconazole • Aspergillose allergique • Apergillose bronchopulmonaire allergique - corticothérapie, + voriconazole • Formes liées à une activité professionnelle - suppression de l’exposition à l’antigène, cessation d’activité si possible, - corticothérapie