1 / 57

Τα αντιχολινεργικά ΔΕΝ είναι όλα τα ίδια

Τα αντιχολινεργικά ΔΕΝ είναι όλα τα ίδια. Α. Αθανασόπουλος Ουρολόγος Επίκουρος Καθηγητής Νευροουρολογίας & Ουροδυναμικής Επιστημονικός Υπεύθυνος Μονάδας Ουροδυναμικής Ουρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών. ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ. Αντιμουσκαρινικά Φάρμακα.

ila-richard
Download Presentation

Τα αντιχολινεργικά ΔΕΝ είναι όλα τα ίδια

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Τα αντιχολινεργικάΔΕΝ είναι όλα τα ίδια Α. Αθανασόπουλος Ουρολόγος Επίκουρος Καθηγητής Νευροουρολογίας & Ουροδυναμικής Επιστημονικός Υπεύθυνος Μονάδας Ουροδυναμικής Ουρολογίας Πανεπιστημίου Πατρών ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

  2. Αντιμουσκαρινικά Φάρμακα • Αυξάνουν τη χωρητικότητα της κύστης • Μειώνουν τη συχνουρία και τα επεισόδια ακράτειας • Καθυστερούν την πρώτη επιθυμία για ούρηση • Προκαλούν Ανεπιθύμητες Ενέργειες όπως: • Ξηροστομία • Δυσκοιλιότητα • Θολότητα όρασης • Υπνηλία Yarker YE et al. Drugs & Aging. 1995;6:243-262.

  3. Aντιμουσκαρινικά φάρμακα με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα ( Oxford A ) • OXYBUTININ(IR,ER,TSD,S) + • TOLDERODINE (IR,ER) • SOLIFENACIN • DARIFENACIN • TROSPIUM CLORIDE • PROPIVERINE +

  4. Oxybutynin • Eίναι δυνατός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων με κάποιο βαθμό εκλεκτικότητας στους Μ1 και Μ3. • Αναπτύχθηκε για την αντιμετώπιση της γαστρεντερικής υπερκινιτικότητας. • Ήταν το πρώτο αντιχολινεργικό το οποίο χρησιμοποιήθηκε ειδικά για την υπερλειτουργική κύστη.

  5. Oxybutynin • Είναι αντιχολινεργικό με μικτή δράση (αντιμουσκαρινική και μυοχαλαρωτική), όμως in vitro η μυοχαλαρωτική δράση της είναι 500 φορές ασθενέστερη από την ανιμουσκαρινική1. • Είναι μια καλά αποροφούμενη τριτοταγής αμίνη που μεταβολίζεται στο ήπαρ. Οι μεταβολίτες της θεωρείται ότι κυρίως προκαλούν τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τη χρήση της. • Για την αποφυγή των παρενεργειών έχουν χρησιμοποιηθεί άλλοι τρόποι χορήγησης πλην της από του στόματος, όπως υπόθετο2,3, ενδοκυστική έγχυση4,5και διαδερμικό επίθεμα6. 1.Andersson K-E 1999 2.Collas D & Malone-Lee JG,1997 3.Winkler HA & Sand PK,1998 4.Brendler CB et al,1989 5.O’Flynn KJ &Thomas DG, 1993 6.Davila GW et al,2001

  6. Tolterodine • Ανταγωνιστής μουσκαρινικών υποδοχέων με εκλεκτικότητα για την ουροδόχο κύστη ( τριτοταγής αμίνη). • Μειώνει τη συχνουρία, μειώνει τα επεισόδια ακράτειας και αυξάνει σημαντικά τη χωρητικότητα της κύστης • Το πρώτο αντιχολινεργικό που αναπτύχθηκε ειδικά για την αντιμετώπιση της υπερλειτουργικής κύστης. • Ίδια αποτελεσματικότητα με τη μέγιστη θεραπευτική δόση της Οξυβουτυνίνης (5 mgΧ3) • Έχει παρόμοιο προφίλ ασφάλειας με αυτό του placebo γεγονός που εξασφαλίζει συμμόρφωση των ασθενών στη μακροχρόνια χορήγηση 1. Abrams P et al. Br J Urol. 1998;81:801-810.2. Messelink EJ. Br J Urol. 1999;83(suppl 2):48-52.

  7. Trospium Cloride • Έχει αποδεδειγμένη δράση στον υπερλειτουργικό εξωστήρα και είναι καλά ανεκτό. • Δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. • Έχει δράση και στα γάγγλια. • Δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα • Τεταρτοταγής αμίνη

  8. Propiverine • Συνδυάζει αντιχολινεργική δράση και είναι επίσης ανταγωνιστής του ασβεστίου. • Έχει πολύ ικανοποιητική δράση στον υπερλειτουργικό εξωστήρα και λίγες παρενέργειες. • Έχει μικτή δράση (αντιμουσκαρινική και μυοχαλαρωτική) • Έχει πολύπλοκη φαρμακοκινητική με πολλούς μεταβολίτες, των οποίων η δράση δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί και για αυτό χρειάζεται προσοχή. • Δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα.

  9. Darifenacin • Eκλεκτικός ανταγωνιστής των Μ3 υποδοχέων. • Έχει αποδεδειγμένα καλή δράση στην αντιμετώπιση της υπερλειτουργικής κύστης. • Χορηγείται μία φορά την ημέρα • Οι παρενέργειες που προκαλεί από το ΚΝΣ και το καρδιαγγειακό είναι ανάλογες με του placebo1,2. • Τριτοταγής αμίνη 1.Chapple C et al, BJU Int.2005;95:993-1001 2.Lipton RB et al, J Urol.2005;173:493-498

  10. Solifenacin • Μακράς δράσης ανταγωνιστής για τους μουσκαρινικούς υποδοχείς ( λήψη μια φορά την ημέρα). • Εκλεκτικός ως προς το όργανο στόχο. •  Η κλινική αποτελεσματικότητα της σολιφενακίνης (ανοχή αλλά και αποτελεσματικότητα) παρουσιάζει το καλλίτερο θεραπευτικό προφίλ1. • Πολύ καλά ανεκτό φάρμακο. • Τριτοταγής αμίνη. 1. C. R Chapple et al: BJU International 2004 ; 93, 303-310

  11. Στοιχεία αξιολόγησης Αντιχολινεργικών • Αποτελεσματικότητα • Ανεπιθύμητες ενέργειες • Δοσολογία • Κόστος • Ανοχήκαι Συμμόρφωση

  12. ΑποτελεσματικότηταOBJECT & OPERA TRIALS

  13. ΑποτελεσματικότηταOxybutynin TDS (MATRIX)1 • Οι ασθενείς με OAB πέτυχαν σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής με το OXY-TDS, ανεξάρτητα από ιστορικό προγενέστερης θεραπείας • Οι ασθενείς με ιστορικό προγενέστερης θεραπείας για OAB ανέφεραν ότι το OXY-TDS πλεονεκτούσε έναντι των προηγούμενων αγωγών όσον αφορά την ικανοποίηση, την ευκολία εφαρμογής, την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα • Συνολικά, το OXY-TDS ήταν καλά ανεκτό, με χαμηλή επίπτωση (<3%) αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών, π.χ. ξηροστομία και δυσκοιλιότητα 1.Sand P,et al.BJU Intren.2007;99:1-9

  14. ΑποτελεσματικότηταTolderodineER vs. Oxybutynin ER Τολτεροδίνη2 mg bid(n = 118) Οξυβουτυνίνη5 mg tid(n = 118) Placebo(n = 57) 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 Αριθμός ουρήσεων/24h (μέση αλλαγή από τη βασική γραμμή) P = 0.068vs placebo P = 0.0022 vs placebo Abrams P et al. Br J Urol. 1998; 81:801-810.

  15. ΑποτελεσματικότηταTolderodineER vs. Oxybutynin ER Τολτεροδίνη2 mg bid(n = 118) Οξυβουτυνίνη5 mg tid(n = 118) Placebo(n = 57) 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 Αριθμός επεισοδίων ακράτειας/24h (μέση αλλαγή απο τη βασική γραμμή) P = 0.22vs placebo P = 0.023vs placebo Abrams P et al. Br J Urol. 1998; 81:801-810.

  16. ΑποτελεσματικότηταPropiverine vs. Oxybutynin

  17. ΑποτελεσματικότηταTrospium vs. Oxybutynin Συχνουρία: παρόμοια1,2 1.Halaska M, et al. World J Urol. 2003;20:392-399 2.Madersbacher H, et al. Expert Opi Pharmacother. 2006;7:1373-1380

  18. ΑποτελεσματικότηταDarifenacin vs. Oxybutynin IR • Ακράτεια:Oxybutynin>Darifenacin>Placebo1 • Η αποτελεσματικότητα είναι καλλίτερη στη δοσολογια των 15 mg 2 1.Ziner N, et al. World J Urol. 2005;23:248-252 2.Sreers W,et al. BJ Urol Int.2005;95:580-586

  19. ΑποτελεσματικότηταSolifenacin vs. Tolderodine ER • STAR 1 Συχνουρία: Solifenacin > Tolderodine Ακράτεια: Solifenacin > Tolderodine Επιτακτικότητα: Solifenacin > Tolderodine Μείωση χρήσης Μάκτρων: Solifenacin > Tolderodine 1. Chapple CR,et al. Eur Urol. 2005;48:464-470

  20. ΑποτελεσματικότηταΒελτίωση της ποιότητας ζωής με Solifenacin στις 12 και 52 εβδομάδες N = 1580 Γενική Υγεία Αλλαγή (%) Ύπνος/ενέργεια Επ. Ακράτειας Σοβαρότητα μέτρων Φυσικοί Περιορισμοί Προσωπικές σχέσεις Κοινωνικοί Περιορισμοί Συναισθήματα Σοβαρότητα συμπτωμάτων Περιορισμός ρόλων Kelleher BJU;95: 81-85

  21. ΑποτελεσματικότηταSTAR ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-ΣΥΝΟΨΗ Υπεροχή της Τολτεροδίνης ER Ισοδυναμία Υπεροχή της Solifenacin Επιτακτικότητα Συχνουρία Επιτακτική ακράτεια Ακράτεια Χρήση πανών % ασθενών με εγκράτεια ασθενείς με 50% μείωση στην ακράτεια Νυκτουρία Αποβαλλόμενος όγκος Αντίληψη για την κατάσταση της κύστης Ανεπιθύμητες ενέργειες

  22. Τι γίνεται με τα παιδιά; • Μόνο η Oxybutynin και η Propiverine έχουν επίσημη ένδειξη. • Η Propiverine παρουσιάζει σημαντικά λιγότερες παρενέργειες σε σύγκριση με την Oxybutynin σύμφωνα με αρκετά μεγάλες μελέτες 1,2,3. 1.Marschall-Kehrel et al.J Urol. 2004 2.Madersbacher et al. Eur Urol. 2006 3.Alloussi et al. Eur Urol. 2006

  23. Εκλεκτικότητα • Η τολτεροδίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα για την ουροδόχο κύστη σε σχέση με τους σιελογόνους αδένες • Ο δραστικός μεταβολίτης της τολτεροδίνης (DD01) διατηρεί την εκλεκτικότητα της μητρικής ουσίας • Επομένως, το ποσοστό ξηροστομίας είναι μικρότερο για την Τολτεροδίνη συγκρινόμενο με την Οξυβουτυνίνη που στερείται αυτής της ιδιότητας Nilvebrant L et al. Life Sci. 1997;60:1129-1136.

  24. Εκλεκτικότητα της Tolterodine Tolterodine Oxybutynin 100 100 75 75 50 50 Αναστολή (%) Αναστολή (%) 25 25 Συσπάσεις Κύστης 0 0 Έκκριση σιέλου -25 -25 0.01 0.1 1 0.01 0.1 1 Δόση (mg/kg) Δόση (mg/kg) Η Τολτεροδίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα για την ουροδόχο κύστη, ενώ η Οξυβουτυνίνη έχει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα στους σιελογόνους αδένες στο μοντέλο της αναισθητοποιημένης γάτας. Adapted from Nilvebrant L et al. Eur J Pharmacol. 1997;327:195-207.

  25. Εκλεκτικότητα των αντιμουσκαρινικών στην κύστη σε σχέση με τους σιελογόνους αδένες1 Othake A, Eur J Pharmacol 2004; 492: 243-250

  26. Βιοδιαθεσιμότητα • Υψηλή σολιφενακίνη, προπιβερίνη, τολτεροδίνη • Χαμηλή δαριφενακίνη, οξυβουτινίνη, τρόσπιουμ.

  27. Ταχύτητα Δράσης • Η ταχύτητα έναρξης δράσης είναι ένα σημαντικό στοιχείο που όμως δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς. • Η τολτεροδίνη την πρώτη εβδομάδα προσφέρει τα 2/3 της βελτίωσης 1. • H σολιφενακίνη συνεχίζει να προσφέρει βελτίωση ακόμη και μετά 12 μήνες 2. 1.Siami et al (2002) in STAT . 2.Haab F et all Eur. Urol, (2005):47:376-384

  28. Χρόνος Ειδοποίησης • Επίσης η δυνατότητα αύξησης του χρόνου ειδοποίησης από την ξαφνική επιθυμία για ούρηση (επιτακτικότητα) μέχρι να φτάσει ο ασθενής στην τουαλέτα είναι ένα σημαντικό στοιχείο αλλά δεν υπάρχουν πολλές μελέτες. • Η μελέτη VENUS1 έδειξε ότι η Solifenacin 5mg αύξησε το χρόνο ειδοποίησης στατιστικά σημαντικά σε σχέση με το Placebo. 1.Toglia M, et al. Neurourol Urodyn.2006;25:655.Abstract 123

  29. Παρενέργειες • Ξηροστομία • Δυσκοιλιότητα • Θολή όραση • Ξηροφθαλμία • ΚΝΣ • Καρδιαγγειακό

  30. Παρενέργειες • Ξηροστομία: Oxybutynin > Tolterodine1 • Ανεπιθύμητες ενέργειες : Solifenacin = Tolterodine2 1.Diokno AC,et al. Mayo Cli Proc. 2003;78:687-695 2. Chaple CR,et al. Eur Urol. 2005;48:464-470

  31. Παρενέργειες Τολτεροδίνη vs.ΟξυβουτινίνηΣυχνότητα εμφάνισης των συνηθέστερων ανεπιθύμητων ενεργειών 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * Placebo (n = 57) Τολτεροδίνη 2 mgbid (n = 118) Οξυβουτυνίνη 5 mgtid (n = 118) * Ασθενείς (%) Λοίμωξη αναπνευστικού Ναυτία Δυσπεψία Ξηροστομία *P< 0.001 vs placebo. Abrams P et al. Br J Urol. 1998;81:801-810.

  32. Ανεπιθύμητες Ενέργειες από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα • Το κατά πόσο ένα φάρμακο επηρεάζει το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα εξαρτάται από την ικανότητά του να διαπερνά τον αιματο-εγγεφαλικό φραγμό • Όσο πιο λιπόφιλο είναι το μόριο ενός φαρμάκου τόσο πιο εύκολα διαπερνά τον αιματο-εγγεφαλικό φραγμό • Κατά συνέπεια τα φάρμακα με μικρή λιποφιλικότητα έχουν και τη μικρότερη πιθανότητα να διαφοροποιήσουν τη φυσιολογική λειτουργία του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

  33. Τολτεροδίνη vs.Οξυβουτινίνη • Η Τολτεροδίνη είναι 30 φορές λιγότερο λιπόφιλη από την Οξυβουτινίνη; DD01 είναι 350 φορές λιγότερο λιπόφιλος από την Οξυβουτινίνη • Η Οξυβουτινίνη επομένως διαπερνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό πολύ ευκολότερα από την Τολτεροδίνη με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

  34. Ανεπιθύμητες ενέργειες • Σε ηλικιωμένους ασθενείς η oxybutynin και η tolderodine παρουσίασαν γνωστικές διαταραχές1 ενώ η darifenacin ως εκλεκτική για Μ3 όχι 2,3,4. • Το Trospium ως τεταρτοταγής αμίνη είναι πιθανόν επίσης να μην επηρεάζει το ΚΝΣ μια και δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. • Η Solifenacin ως αρκετά εκλεκτική στους Μ3 πιθανώς συμπεριφέρεται ως η Darifenacin. • Η Oxybutynin TDS προκαλεί λιγότερη Ξηροστομία(MATRIX)5 1.Chu FM, et al. Am J Obstet Gyn. 2005;192:1849-1855 2.Lipton Rb,et al. J Urol. 2005;173:493-498 3.Rovner EW. Drugs.2004;64:2433-2446 4.Kay G,et al.Eur Urol.2006;50:317-326 5.Sand P,et al.BJU Intren.2007;99:1-9

  35. Ανεπιθύμητες ενέργειες • Η Δαριφενακίνη δεν φαίνεται να προκαλεί γνωστικές διαταραχές ή επίπτωση στον ύπνο ( σύγκριση με οξυβουτινίνη και τολτεροδίνη)1. • Διαταραχή ύπνου μετά Οξυβουτινίνη και τολτεροδίνη όχιόμως με τρόσπιουμ 2. 1.Kay G,et al.Eur Urol.2006;50:317-326 2.Diefenbach et al.Br J U Internat. 2005;95:3-6

  36. Επίπτωση στο Καρδιαγγειακό • Όλα τα αντιχολινεργικά έχουν καλό κλινικό προφίλ όσον αφορά την επίδραση στο καρδιαγγειακό αν και σε δόσείς ανώτερες των συνιστάμενων θεραπευτικών προκαλούν επιμήκυνση του QT 1. • Η δαριφενακίνη και η τολτεροδίνη φαίνεται ότι έχουν το καλλίτερο προφίλ 1,2. 1.J.Cardiovasc Pharmacol. 2006;48:199-206

  37. Κόστος • Σε πρόσφατη φαρμακοοικονομική αξιολόγηση των αντιχολινεργικών φάνηκε ότι ησολιφενακίνη 5mg είχε το χαμηλότερο κόστος και την καλλίτερη αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της ΟΑΒ1. 1.Ko Y et al. Pharmacotherapy,2006;26:1694-1702.

  38. Δοσολογία • Η τιτλοποίηση της δόσης φαίνεται ότι είναι αποδεκτή από τους ασθενείς και προσφέρει μια ισορροπία μεταξύ αποτελέσματος και παρενεργειών1,2. • Δυνατότητα τιτλοποίησης έχουν : Darifenacin (7.5 ή 15 mg QD) Oxybutynin ( 5-30mg TID) • Ευέλικτο δοσολογικό σχήμα : Solifenacin ( 5 ή 10mg QD) 1.Staskin DR,et al.Am J Med.2006;119(suppl 3A):9S-15S. 2.Staskin DR,et al.Am J Med.2006;119(suppl 3A):24S-28S.

  39. Δοσολογία

  40. 48% STAR ΑΙΤΗΣΗ ΓΙΑ ΑΥΞΗΣΗ ΔΟΣΗΣ % ασθενών που ζήτησαν αύξηση δόσης solifenacin 10mg solifenacin 5mg tolterodine 4mg ER + placebo 51% tolterodine 4mg ER Πάνω από τους μισούς ασθενείς σε tolterodine ER ζήτησαν αύξηση δόσης που δεν είναι όμως διαθέσιμη

  41. Έχουν γίνει πολλές μελέτες που προσπαθούν να συγκρίνουν όλα αυτά τα φάρμακα. Οι μετά-αναλύσεις μας προσφέρουν τις καλλίτερες πληροφορίες.

  42. Οι C. Chapple(Eur. Urol.; 48:2005) στην πιο πρόσφατη και ολοκληρωμένη μετά-ανάλυση αναφέρουν ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ των διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών που χρησιμοποιούνται .

  43. C. Chapple και συνεργάτεςΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ • Όλα τα αντιμουσκαρινικά είναι αποτελεσματικά ανάλογα με 1 ή 2 στόχους • Η ποιότητα ζωής αποτελεί σημαντικό στόχο που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη • Παρόλο που όλα τα φάρμακα είχαν παρόμοια αποτελεσματικότητα φάνηκε ότι η Solifenacin προκαλεί μεγαλύτερη ελάττωση στα επεισόδια επιτακτικότητας και στην συχνουρία από την Tolderodine IR και η Oxybutynin ER περισσότερη ελάττωση στα επεισόδια ακράτειας από την Tolderodine ER.

  44. C. Chapple και συνεργάτεςΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ • Oxybutynin ER > ξηροστομία από Tolderodine ER > placebo • Όλα τα χρησιμοποιούμενα αντιχολινεργικά προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες με περισσότερο την Oxybutynin IR, η οποία είναι και το μόνο φάρμακο με αυξημένα ποσοστά πρόκλησης επίσχεσης • Η Oxybutynin TDS έχει ξεπεράσει το πρόβλημα της ξηροστομίας, παρατηρούνται όμως δερματικές αντιδράσεις και τελικά οδηγεί σε περισσότερες αποσύρσεις από την Oxybutynin ER

  45. C. Chaple και συνεργάτεςΑΝΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ • Η Tolderodine ER είναι το καλύτερα ανεκτό αντιχολινεργικό. • Η Oxybutynin IR το λιγότερο ανεκτό. • Η Darifenasin και η Solifenacin φαίνεται ότι έχουν αποσύρσεις ανάλογες με του placebo. • Η Oxybutynin TDS παρουσιάζει 6 φορέςπερισσότερες αποσύρσεις από την Tolderodine ER

  46. Δομικές και Φαρμακοκινητικές διαφορές των αντιχολινεργικών και δυνητικές διαφορές στην ανοχή1 1.Staskin RS.Drug Aging.2005;22:1013-1028

  47. Ο ορισμός της βελτίωσης είναι καθοριστικός.- Στην κλινική πράξη φαίνεται ότι έχει μεγαλύτερη αξία αυτό που ο ασθενής αισθάνεται σαν βελτίωση.

More Related