הטרנספורטר לסרטונין ודיכאון מאז'ורי

1. Rao H., Gillihan S.J, Wang J., Korczykowski M., Geena Mary V. Sankoorikal G.M.V., Kaercher K.A, Edward S. Brodkin E.S., Detre J.A., Farah M.J. (2007) Genetic Variation in Serotonin Transporter Alters Resting Brain Function in Healthy Individuals Biological Psychiatry;62:600–606 Ifat Raz

2. הטרנספורטר לסרטונין ודיכאון מאז'ורי • פולימורפיזם: צורות מרובות. מדובר בשינוי רצף הבסיסים בדנ"א שלא גורם לשינוי התפקוד של החלבון (צבע עיניים למשל). פולימורפיזם יכול להיות בתוך גן שמקודד לחלבון ויכול להיות גם סמן גנטי שלא מקודד לשום חלבון (למשל משתמשים בזה בבדיקות דנ"א לאבהות). • נמצא פולימורפיזם באיזור הפרומוטור לגן המקודד לטרנספורטר של סרטונין (5-HTTPLPR). כשיש החסרה של מספר בסיסים מסויים, כלומר כשיש פרומוטור קצר, נוצר אלל בשם S. לאלל הארוך קוראים L. • מחקרים הראו שלאנשים בעלי אלל קצר יש נטייה לחלות בדיכאון חמור יותר מאלה בעלי האלל הארוך (Mann et at, 2000).

3. הבסיס למחקר 1. האמיגדלה: • באופן כללי חולים דיכאוניים מראים זרימת דם גבוהה במנוחה ומטבוליזם גבוה. • מחקר (Hariri et al, 2005) בדק את התגובה של האמיגדלה לגירוי שלילי ע"י fMRI בקרב בריאים, נשאי האלל S. מהמחקר עלה כי בהינתן גירוי שלילי, נשאי האלל S הראו פעילות מוגברת באמיגדלה יחסית להומוזיגוטיים לאלל L.

4. הבסיס למחקר - המשך 2. Ventral-medial prefrontal cortex (VMPFC) • בסקירה (Luan Phan et al 2002) נמצא כי יש ל- medial prefrontal cortex (MPFC) תפקיד מרכזי בעיבוד קוגנטיבי של רגשות באופן כללי למשל קשב או זיהוי רגשות, וויסות רגשי וקבלת החלטות בהתאם. • ישנן עדויות לירידה בפעילות ה-VMPFC מבחינת המטבולים וזרימת הדם ע"י PET(Drevets et al. 1997) וקורלציה שלילית בינה לבין האמיגדלה בקרב חולים דיכאוניים.

5. סיכום ביניים • האלל S נמצא קשור לדיכאון. • בריאים נשאי S הראו פעילות מוגברת באמיגדלה כשנחשפו לגירוי שלילי יחסית להומוזוגוטיים לאלל L. • ה-VMPFC מראה פעילות נמוכה בקרב חולים דיכאוניים.

6. מטרות והנחות המחקר • מטרה: לבדוק תפקוד מוחי במצב מנוחה (baseline) כתלות בגנוטיפ. מצב המנוחה יכול לרמוז על נטייה קודמת וסיכון ללקות בהפרעת דיכאון בהינתן גירוי שלילי לכשיופיע. • הנחה: במנוחה - פעילות האמיגדלה תהיה מוגברת בקרב נבדקים הומוזיגוטיים S/S יחסית להומוזיגוטיים L/L. ואילו פעילות ה- VMPFC תהיה נמוכה.

7. השיטה מ- 26 נבדקים נלקחו המדדים הבאים: 1. מדדים התנהגותיים ע"י שאלונים: 1. The Beck Depression Inventory 2. The NEO Five- Factor Inventory מטרת המדדים ההתנהגותיים היא לבחון סימפטומים דיכאוניים ומאפיינים אישיותיים ע"י דיווח אישי 2. בדיקת גנוטיפ: לקיחת דגימה מפנים הלחי, הפקת דנ"א, הרצה ב- PCR ובדיקת המקטעים ב- UV בעזרת אתידיום ברומיד. בצורה זו חולקו הנבדקים ל-2 קבוצות: הומוזיגוטים לאללים S ו-L.

8. השיטה - המשך 3. הדמיה מבנית – אנטומית. כלומר נמדד הנפח של החומר האפור באמיגדלה וב- VMPFC בהתייחס לנפח החומר האפור הכללי, מין, וזרימת דם מוחית כללית. 4. פעילות מוחית היות וסיגנל ה- BOLD בודק שינויים נוירונליים יחסיים, על מנת לבדוק פעילות במנוחה באופן מהיימן ותקף יש למדוד CBF בעזרת arterial spin labeled (ASL) perfusion fMRI. הנבדק התבקש להישאר ער עם עיניים פתוחות ולרוקן את הראש ממחשבות.

9. תוצאות 1. לא נצפה האפקט מובהק במדדים ההתנהגותיים בין 2 הקבוצות. 2. לא נמצא הבדל מובהק במבנה האנטומי בין 2 הקבוצות. 3. General CBF לא נמצאה שונה באופן מובהק בין 2 הקבוצות 4. בקבוצה ההומוזיגוטית ל-S נצפתה rCBF גבוהה בילטרלית באמיגדלה ו- rCBF נמוכה ב- VMPFC באופן מובהק.

10. תוצאות - המשך ברגרסיה מרובת משתנים נמצא כי יש קשר בין הגנוטיפ, המין וזרימת הדם הכללית לזרימת הדם האבסולוטית.

11. דיון • השפעת הגנוטיפ על הפנוטיפ עדיין לא ברורה לחלוטין. מחקר המקשר בין גנטיקה והדמיה מוחית מהווה צעד נוסף בהבנת הקשר גנוטיפ-פנוטיפ. • היות ונצפתה rCBF נמוכה ב- VMPFC ו rCBF מוגברת באמיגדלה בקבוצת – S/S אבל CBF כללית זהה, ניתן לחשוב שאולי מדובר בפעילות מפצה בPFC – שמאזנת את הפעילות המוגברת של האמיגדלה. • המחקר הראה את הקשר בין מטען גנטי מסוים לזרימת דם באזורים מועדים עוד בנבדקים בריאים, דבר הרומז על הסיכון ללקות בדיכאון בקרב S/S.

12. המחקר תומך ומסביר מחקרים שהראו שחולים בדיכאון, נשאי S, בהינתן אירועי דחק קשים, חומרת הדיכאון שלהם הייתה גבוהה יותר. כלומר: • ישנה אינטראקציה בין הגנוטיפ והסביבה (Zalsman et al, 2006) ושילוב כזה מהווה סיכון ללקות בדיכאון.

13. מגבלות • השיטה בעייתית בגלל SNR נמוך. • החוקרים לא בחנו מה קורה בקרב הטרוזיגוטיים. • ידוע שיש פולימורפיזם חדש התלוי ב-3 אללים שונים ולא רק במקטע ארוך/קצר. • מדגם קטן.

14. הצעות להמשך מחקר • סרטונין קשור גם לאגרסיה (כלפי עצמי או כלפי הסביבה). ניתן לבדוק את זרימת הדם בקרב דיכאוניים ובנוסף בקרב חולים בעלי נטייה לאובדנות או התנהגות אנטי סוציאלית. • האם טיפול תרופתי ו/או טיפול התנהגותי קוגנטיבי יכולים לשפר את זרימת הדם? אולי אפילו ספורט? דימיון מודרך? • חשוב להדגיש כי בכל המחקרים יש לבחון קבוצת גיל זהה ולהכניס את המין כמשתנה בל"ת נוסף.

15. ביבליוגרפיה 1. Mann J. John; Huang Y.; Underwood M. D., Kassir S. A., Oppenheim S., Kelly T. M, Dwork A.J, Arango V., (2000) A Serotonin Transporter Gene Promoter Polymorphism (5HTTLPR) and Prefrontal Cortical Binding in Major Depression and Suicide Arch Gen Psychiatry, 57, 729-738 2. Hariri AR, Drabant EM, Munoz KE, Kolachana BS, Mattay VS, Egan MF, et al. (2005) A susceptibility gene for affective disorders and the response of the human amygdala. Arch Gen Psychiatry 62, 146 –152. 3. Gil Zalsman, G., Huang Y., Oquendo, M.A., Burke, A.k., Hu X., Brent D.a., Ellis S.P., Goldman D., Mann J.J., (2007) Association of a Triallelic Serotonin Transporter Gene Promoter Region (5-HTTLPR) Polymorphism With Stressful Life Events and Severity of Depression American Journal Psychiatry 2006; 163:1588–1593 4. K. Luan Phan K., Wager T., Taylor S.F., Liberzon I. (2002) Functional Neuroanatomy of Emotion: A Meta-Analysis of Emotion Activation Studies in PET and fMRI, NeuroImage 16, 331–348 5. Drevets WC, Price JL, Simpson JR, Todd RD, Reich T, Vannier M, et al. (1997): Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature 386, 824–827.

16. תודה על ההקשבה