Tips och råd angående Kvaliteten på prövningsläkemedlet

1. Tips och råd angående Kvaliteten på prövningsläkemedlet Annika Ridell, apotekare, PhD Enheten för kliniska prövningar och licenser och Enheten för farmaci och bioteknologi 2012-06-13

2. Varför är det viktigt med jämn kvalitet?Vad menas med ojämn kvalitet, några exempel: • Varierande halt aktiv substans (dålig metod eller dålig produkt?) • Olika farmakokinetiska beteenden (t ex frisättning/upplösning) • Oklar hållbarhet (samma produkt i början och slutet av studien!) Osäkra resultat Minskar vetenskapligt värde

3. Vilka aspekter innebär störst risk för patienten ur kvalitetssynvinkel? • Steril injektionsberedning kontra tablett? • Processrelaterade föroreningar kontaminering (t ex. mikrober) • Hållbarhetstid (utebliven effekt, nedbrytningsprodukter, kontaminering) • GMP(god tillverkningssed) – har tillverkningen inspekterats?

4. Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? • IMPD, InvestigationalMedicinalProduct Dossier • simplified IMPD • SPC • Se tabell i "Detailedguidance"

5. Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? • SPC, räcker • om godkänd i något EU-land eller ICH-region • och omodifierad produkt OBS! Om produkten är godkänd i Sverige behöver inte SPCn skickas in.

6. Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? • Simplified IMPD krävs om • godkänd produkt i något EU-land eller ICH-region men modifierad på något sätt (exv för blindning – tablett i kapsel) • annan styrka/beredningsform än för godkänd produkt (om samma substanstillverkning, räcker det med hänvisning + produkttillverkning)

7. Kemisk och farmaceutisk dokumentation, när krävs vad? • fullständig IMPD, InvestigationalMedicinalProduct Dossier krävs annars • men det går bra att hänvisa till tidigare prövning om relevant

8. IMPD: Kemisk och farmaceutisk dokumentation • Använd CTD-formatet (CommonTechnicalDocument) 3.2.S DrugSubstance S.1. General information S.2. Manufacture S.3. Characterisation S.4. Control of DrugSubstance S.5. Reference Standards S.6. Container Closure System S.7. Stability 3.2.P DrugProduct P.1. Description and Composition of the DrugProduct P.2. Pharmaceutical Development P.3. Manufacture P.4. Control of Excipients P.5. Control of DrugProduct P.6. Reference Standards P.7. Container Closure System P.8. Stability 3.2.S Drug Substance S.1 General Information S.2 Manufacture S.3 Characterisation S.4 Control of Drug Substance S.5 Reference Standards S.6 Container Closure System S.7 Stability

9. Kemisk dokumentation (S.1-S.7) Dokumentationen skall innehålla: • tillverkning, syntes av aktiv substans • specifikation med bl.a.: • kontroll att man fått rätt substans (ID) • halter av lösningsmedel • halter av föroreningar • halter av nedbrytningsprodukter • substansspecifika kriterier viktiga för produkten, exv partikelstorlek • stabilitetsdata

10. Farmaceutisk dokumentation (P.1-P.8) Dokumentationen skall innehålla: • fullständig sammansättning/komposition av läkemedlet • tillverkningsbeskrivning av produkten • specifikationer för frisläppande • stabilitetsdata (i föreslagen förpackning), föreslagen hållbarhetstid

11. Även placebo kontrolleras/värderas! • varför? • studiens vetenskapliga värde • patientsäkerhet • beter det sig lika? utseende, smak, viskositet? • innehåller det inget av aktiv substans? • sterilt? • specifikation, GMP-tillverkning

12. GMP – Good ManufacturingPractice • Alla led i tillverkningskedjan omfattas av kraven (tillverkning, primär och sekundär packning, import mm) • Tänk på hela produktions- och distributionskedjan. Förfalskningar börjar leta sig in på området!

13. GMP, riskbedömning snarare än absolut krav på tillverkningstillstånd • Tillverkare av prövningsläkemedel skall ha tillverkningstillstånd, GMP-certifikat eller motsvarande. • För tillverkare i EU och MRA accepterar vi inhemska tillstånd. • För tillverkare i tredje land krävs ett utlåtande från QP (Qualified Person) inom EU. • QP-deklarationen ska vara en samlad riskbedömning med avseende på exv. komplexitet av produkt. När en audit genomförts och vad den omfattat bör framgå. • Beroende på hur tydlig en QP-deklaration är kan en följdfråga bli att myndigheten ber om själva auditrapporten för att få klarhet i att berörd produkt/tillverkningsprocess var inkluderad i genomförd QP audit. MRA=Mutualrecognitionagreement; Kanada, NZ, Australien, Schweiz

14. Märkning av IMP – varför? • spårbarhet • identifiering av läkemedlet • korrekt användning • dvs. att patienterna förstår!

15. Märkning – innehåll, LVFS 2011:19 • vem som är ansvarig (sponsor, prövare) • produktinfo (namn, adm.väg/beredn.form, mängd, satsnr, förvaring, utgångsdatum) • dosering • patientuppgifter (namn/kod, besök) • "För klinisk prövning" • "Förvaras utom syn och räckhåll för barn"

16. Generellt • Motivera era val tydligt i dokumentationen. Det undanröjer många "onödiga" frågor från myndigheterna. • Viktigt att kunna följa kvalitet på vad som använts i tidigare studier för att kunna värdera att föroreningar etc. har kvalificerats. • Spara prover! För ni kommer att utveckla nya metoder som kommer att hitta saker ni inte sett med tidigare metodik.

17. Tips/Råd…Kompletteringsskäl som är enklare att korrigera • Kontrollera att märkningsförslaget innehåller alla uppgifter som krävs • Skicka in GMP-verifiering för alla produkttillverkare (och substanstillverkare om bioteknologisk produkt)

18. Kliniska prövningar – regelverk, kvalitet • Direktiv 2001/20/EC, LVFS 2011:19 • Volume 10 in Notice to Applicants ”Detailedguidance for the request for authorisation of a clinical trial…” Beskriver struktur men inte innehåll. • Strategies to identify and mitigate risks for first-in-humanclinicaltrials with investigationalmedicinalproducts CHMP/SWP/28367/07 • Requirements to the Chemical and PharmaceuticalQualityDocumentationConcerningInvestigationalMedicinal Products in Clinical Trials, CHMP/QWP/185401/2004 • Requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials, CHMP/BWP/534898/2008 • Guideline on virus safetyevaluation of biotechnologicalinvestigationalmedicinalproducts, CHMP/BWP/398498/2005 • GMP, annex 13: Manufacture of investigationalmedicinalproducts, Febr 2010 • etikprövningslagen, patientjournallagen, sekretesslagen, personuppgiftslagen, strålskyddslagen mm.

19. Bra länkar • LVs hemsida: http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/Kliniska-provningar/ • EU-kommissionen, Eudralexvol 10 (kliniska prövningar): http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm • CTD-formatet: http://www.ema.europa.eu/htms/human/raguidelines/dossier_format.htm • EMAs vetenskapliga riktlinjer: http://www.ema.europa.eu/htms/human/humanguidelines/background.htm

20. Frågor? • LV svarar gärna • telefon • frågeformulär på hemsidan • vetenskaplig rådgivning (möte på LV) • eller här ute i entrén under bensträckare och lunch Tack för mig!