第八章 妊娠期合理用药

1. 第八章 妊娠期合理用药

2. 妊娠期用药问题受到重视的原因 • 化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 • 妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 • 烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。 • 妊娠期中药的应用也存在隐患。

3. 妊娠期用药数量

4. 典型事例（Ⅰ） Thalidomide反应停： • 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 • 澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。 • 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例

5. 典型事例（Ⅱ） Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 • 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。 • 1953年已有研究证明其无效性。 • 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。 • 1971年FDA禁止使用。

6. 药物对妊娠的影响 药物 “全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。 仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。 主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。

7. 第一节 妊娠期药代动力学特点

8. 妊娠期药物的吸收 • 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 • 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。 • 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。

9. 妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。 妊娠期药物的分布

10. 药物与蛋白结合 • 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。 • 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。 • 体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。

11. 妊娠期药物的代谢 • 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 • 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； • 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。

12. 妊娠期药物的排泄 • 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。 • 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。

13. 第二节 药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。

15. 药物在胎盘的转运部位 • 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 • 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 • 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右。

16. 胎盘转运药物的方式 • 简单扩散作用 葡萄糖。 • 主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 • 胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。

17. 药物通过胎盘的影响因素 • 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 • 药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 • 药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 • 与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 • 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。

18. 第三节 胎儿的药代动力学特点 • 药物在胎儿体内的吸收 • 胎儿药物分布 • 胎儿的药物代谢 • 胎儿的药物排泄

19. 药物在胎儿体内的吸收 • 胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。 • 羊膜转运  药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。

20. 胎儿药物的分布 • 血循环量对胎儿体内药物分布影响大 • 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应； • 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。

21. 一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 • 正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。

22. 药物与胎儿血浆蛋白的结合  • 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。

23. 胎儿药物代谢 许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。 • 肝脏代谢  自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。 • 肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。

24. 胎儿药物的排泄 • 妊娠11～14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。 • 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。

25. 第四节 妊娠期合理用药问题 • 妊娠早期用药 • 中期和晚期妊娠用药问题 • 妊娠期用药原则

26. 胎儿药物治疗学 • 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题—胎儿治疗学。 • 如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。

27. 妊娠早期用药 • 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。 • 在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。 • 妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。

28. 药物对胎儿毒性的判断 • 药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 • 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。 • 包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。

29. 药物对胎儿毒性的判断 • 药物暴露于胎儿的确切时间及长度 • 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。 • 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。

30. 药物对胎儿毒性的判断 • 受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成，但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。

31. 药物对胎儿毒性的判断 • 受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重 • 母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性 • 母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 • 同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。

32. 用药与致畸的关系 • 畸形主要发生在器官形成期 • 妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损； • 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。 • 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。

33. 致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。

34. 药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物 ： • 乙醇； • 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 • 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 • 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。

35. 药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。

36. 药物对胎儿危害的分类标准 • A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。 • B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。

37. 药物对胎儿危害的分类标准 • C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 • D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。 • X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。）

38. 妊娠期用药原则 • 单药有效的避免联合用药。 • 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。 • 小剂量有效的避免用大剂量。 • 早孕期间避免使用C类、D类药物。 • 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。

39. 第五节 妊娠期常用药物 • 抗感染药物 • 强心和抗心律失常药 • 抗高血压药 • 抗惊厥药 • 平喘药 • 降血糖药 • 止吐药 • 肾上腺皮质激素 • 性激素类药

41. 抗生素 大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 • 青霉素族 Penicillins B • 头孢菌素族 Cephalosporins B • 红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药) • 甲硝唑 Metronidazole B • 呋喃妥英 Nitrofurantoin B （泌尿道）

42. 以下抗生素须引起足够重视 • 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害； • 氯霉素可导致“灰婴综合征”； • 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； • 呋喃妥因可能导致溶血； • 磺胺类药物致核黄疸。 • 这些药物妊娠期不宜应用。

43. 抗真菌药 • 应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。 • 灰黄霉素可致连体双胎； • 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 • 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。

44. 抗寄生虫病药 • 滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 • 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用； • 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。

45. 强心和抗心律失常药 • 大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。 • 近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。

46. 抗高血压药 • 普萘洛尔治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道； • 中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用； • 硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物； • 不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。

47. 抗惊厥药 • 常用的水合氯醛，未发现不良作用； • 适量应用硫酸镁治疗妊高症； • 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊： • 一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用； • 另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。

48. 平喘药 • 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药； • 近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。 • 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。

49. 降血糖药 • 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。 • 药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药； • 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。 • 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。

50. 止吐药 • 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗； • 偶尔短期应用危害不大，但要选择用药； • D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。