Ziekte van Kahler Multipel Myeloom

1. Ziekte van Kahler = Multipel Myeloom Proliferatie van maligne, monoclonale plasmacellen Lokalisatie: vooral beenmerg - haarden : “myelomen” - diffuus De maligne plasmacellen produceren vaak nog (delen van) immuunglobulines, aantoonbaar in bloed en urine als paraproteine (M-protein)

2. B cel ontwikkeling Key Point: Targeting of CD20 antigen with radioimmunotherapy targets B-cell, but not stem cells or plasma cells. CD20 is expressed on the surface of normal mature B cells and >90% of all B-cell NHL cells.1,2 Cell-line continuity is maintained after RIT as CD20 is not expressed on pluripotent haematopoietic stem cells and progenitor B cells1 Immunological memory is not compromised by RIT as CD20 is not expressed on antibody-producing plasma cells. This means that the patient is able to fight infection during and after RIT. Normal B cells are found near malignant cells, such as in lymph nodes or the spleen. These normal B cells may also deliver the crossfire action produced by RIT, providing additional cytotoxicity.3 Anderson KC, Bates MP, Slaughenhoupt BL, Pinkus GS, Schlossman SF, Madler LM. Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lymphomas: a model of human B cell differentiation. Blood. 1984;63:1424-1433. Tedder T, Boyd A, Freedman A, et al. The B cell surface molecule B1 is functionally linked with B cell activation and differentiation. J Immunol 1985;135:973-9. Press OW. Radiolabeled antibody therapy of B-cell lymphomas. Semin Oncol. 1999; 26:5(suppl 14):58-65. Key Point: Targeting of CD20 antigen with radioimmunotherapy targets B-cell, but not stem cells or plasma cells. CD20 is expressed on the surface of normal mature B cells and >90% of all B-cell NHL cells.1,2 Cell-line continuity is maintained after RIT as CD20 is not expressed on pluripotent haematopoietic stem cells and progenitor B cells1 Immunological memory is not compromised by RIT as CD20 is not expressed on antibody-producing plasma cells. This means that the patient is able to fight infection during and after RIT. Normal B cells are found near malignant cells, such as in lymph nodes or the spleen. These normal B cells may also deliver the crossfire action produced by RIT, providing additional cytotoxicity.3 Anderson KC, Bates MP, Slaughenhoupt BL, Pinkus GS, Schlossman SF, Madler LM. Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lymphomas: a model of human B cell differentiation. Blood. 1984;63:1424-1433. Tedder T, Boyd A, Freedman A, et al. The B cell surface molecule B1 is functionally linked with B cell activation and differentiation. J Immunol 1985;135:973-9. Press OW. Radiolabeled antibody therapy of B-cell lymphomas. Semin Oncol. 1999; 26:5(suppl 14):58-65.

3. Factoren van belang voor groei van maligne plasmacellen Eigenschappen myeloomcellen chromosomale afwijkingen Interactie met beenmerg stroma angiogenese

4. Multipel Myeloom incidentie : ~ 700 nieuwe pat. per jaar gem. leeftijd : 62 jaar 2 % < 40 jaar risico factoren ioniserende straling pesticiden ? HHV8 ?? Cytogenetische afwijkingen chr 14q32; del 13q14 (ongunstig!)

5. Incidentie van en Mortaliteit door Multipel Myeloom Deze grafiek is afkomstig van de Nederlandse Kankerregistratie. Het betreft de jaren 1989-96. De incidentie bij mannen was 5.2/100 000/jaar, bij vrouwen 3.5/100 000/jaar. Deze hogere incidentie bij mannen wordt mogelijk verklaard uit een grotere kans op contact met giffen (industrie, landbouw). De grafiek toont duidelijk het stijgen van de incidentie met de leeftijd. Deze grafiek is afkomstig van de Nederlandse Kankerregistratie. Het betreft de jaren 1989-96. De incidentie bij mannen was 5.2/100 000/jaar, bij vrouwen 3.5/100 000/jaar. Deze hogere incidentie bij mannen wordt mogelijk verklaard uit een grotere kans op contact met giffen (industrie, landbouw). De grafiek toont duidelijk het stijgen van de incidentie met de leeftijd.

7. Multipel MyeloomKlinische Verschijnselen Botpijn (70%), soms spontaanfracturen, dwarslesies Moeheid (ziekte, anemie) Versterkte bloedingsneiging Recidiverende infecties Nierinsufficiëntie (50%) Hypercalciëmie (30%) Amyloidosis (10%) Hyperviscositeitssyndroom (2%) Bij de klinische presentatie staan botpijnen (vooral rugpijn) en fracturen, na gering trauma of 'spontaan' ontstaan (pathologische fracturen), op de voorgrond. Er kan een dwarslesie door inzakkende wervels optreden. Botafbraak met osteoporose en lytische haarden verzwakken het skelet. Er kunnen klachten zijn die passen bij anemie. De versterkte bloedingsneiging berust vooral op remming van de plaatjesfunctie en stollingsfactoren door de circulerende paraproteïnes. Alleen bij vergevorderde ziekte speelt trombocytopenie een rol. Er is meestal een verhoogde infectieneiging, doordat de normale antistofproductie (immunoglobulineproductie) is afgenomen en door remming van de granulocyten- en monocytenfunctie door de paraproteïnes. De incidentie neemt toe als er, door beenmergverdringing ook neutropenie optreedt. Een bekende complicatie is het optreden van een nierfunctiestoornis. Vaak is deze het gevolg van de neerslag van lichte ketens (Bence-Jones eiwit) in de tubuli, de zgn myeloomnier. Deze eiwitten hebben een laag moleculair gewicht (dimere lichte ketens, circa 50 kD) en worden door de glomeruli doorgelaten. Dit kan versneld optreden bij dehydratie (bv een patiënt die voor een intraveneuze pyelografie niet mag drinken). Andere oorzaken zijn amyloïddeposities in glomeruli en de kleine vaatwanden, calciumnneerslag in het parenchym (nefrocalcinose) bij hypercalciëmie en chronische pyelonefritis. Het amyloïd bestaat uit lichte ketenfragmentpolymeren en treedt op bij 10% van de patiënten met MM, vooral IgD-Kahler. Hypercalciëmie, als gevolg van versterkte botafbraak, wordt ook nog al eens waargenomen, vooral bij geavanceerde ziekte. Het paraproteïne in het bloed verhoogd de viscositeit. Dit kan bij een hoog paraproteïnegehalte leiden tot het optreden van het hyperviscositeitssyndroom, met name als er polymerisatie optreedt, zoals bij IgA, IgM en IgD paraproteïnemie.Bij de klinische presentatie staan botpijnen (vooral rugpijn) en fracturen, na gering trauma of 'spontaan' ontstaan (pathologische fracturen), op de voorgrond. Er kan een dwarslesie door inzakkende wervels optreden. Botafbraak met osteoporose en lytische haarden verzwakken het skelet. Er kunnen klachten zijn die passen bij anemie. De versterkte bloedingsneiging berust vooral op remming van de plaatjesfunctie en stollingsfactoren door de circulerende paraproteïnes. Alleen bij vergevorderde ziekte speelt trombocytopenie een rol. Er is meestal een verhoogde infectieneiging, doordat de normale antistofproductie (immunoglobulineproductie) is afgenomen en door remming van de granulocyten- en monocytenfunctie door de paraproteïnes. De incidentie neemt toe als er, door beenmergverdringing ook neutropenie optreedt. Een bekende complicatie is het optreden van een nierfunctiestoornis. Vaak is deze het gevolg van de neerslag van lichte ketens (Bence-Jones eiwit) in de tubuli, de zgn myeloomnier. Deze eiwitten hebben een laag moleculair gewicht (dimere lichte ketens, circa 50 kD) en worden door de glomeruli doorgelaten. Dit kan versneld optreden bij dehydratie (bv een patiënt die voor een intraveneuze pyelografie niet mag drinken). Andere oorzaken zijn amyloïddeposities in glomeruli en de kleine vaatwanden, calciumnneerslag in het parenchym (nefrocalcinose) bij hypercalciëmie en chronische pyelonefritis. Het amyloïd bestaat uit lichte ketenfragmentpolymeren en treedt op bij 10% van de patiënten met MM, vooral IgD-Kahler. Hypercalciëmie, als gevolg van versterkte botafbraak, wordt ook nog al eens waargenomen, vooral bij geavanceerde ziekte. Het paraproteïne in het bloed verhoogd de viscositeit. Dit kan bij een hoog paraproteïnegehalte leiden tot het optreden van het hyperviscositeitssyndroom, met name als er polymerisatie optreedt, zoals bij IgA, IgM en IgD paraproteïnemie.

8. Multipel Myeloom: samenvatting Toename plasma cellen in beenmerg Paraproteine serum / urine Osteolytische bothaarden

9. Heeft elke patiënt met een paraproteïne een multipel myeloom? Nee !! Meestal gaat het om een MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance 1- 4 % volwassenen (~ 500 x MM !) ~ 10 -15 % gaat binnen 15 jaar over in MM

10. Multiple Myeloma : diagnostic criteria Major criteria plasmacytoma > 30% plasma cells in BM M-protein serum IgG > 35 g/l IgA > 20 g/l light chains urine > I g / 24 h Minor criteria 10-30% plasma cells in BM M-protein < major osteolytic lesions normal Ig decreased IgG , 6 g/l IgA < 1 g/l IgM < o.5 g/l

11. Multipel Myeloom : therapie > 65 jaar melfalan + prednison alpha-interferon onderhoudstherapie ? < 65 jaar hoge dosis chemotherapie + AuSCT < 50 jaar en donor beschikbaar hoge dosis chemotherapie + AlloSCT (RIST)

12. Randomised trials comparing conventional chemotherapy versus AuSCT in multiple myeloma: CR rate and median EFS (months)

13. Randomised trials comparing conventional chemotherapy versus AuSCT in multiple myeloma: median overall survival (months)

15. HOVON 24 : upfront myeloablative allogeneic transplantation

16. Behandeling van multipel myeloom  Nieuwe ontwikkelingen Thalidomide Thalidomide analoga: lenalidomide (revlimid®) Proteosoomremming (bortezomib;Velcade®)

17. Thalidomide (Softenon®) : history 1950’s sedative / anti-emetic in pregnancy 1961 withdrawal : teratogenic effects 1990’s teratogenicity due to inhibtion of blood vessel growth (1994, D’Amato) immunomodulatory effects 1998 FDA approval for Erythema Nodosum Leprosum

18. Thalidomide monotherapy in previously treated MM 6 large studies ( 65-169 patients) ORR ~ 30 % At 1 yr EFS: 40-50% OS : 40-86 % Time to response 2-4 months Better if : low LI / no cytogenetic abnormalities Optimal dose? 200- 400 mg ?

19. Thalidomide in MM Combination with Dexamethason: better results in relapsed patients In first line > 65 yrs: MP +thalidomide superior to MP alone Ongoing trials : Thal/Dex versus chemotherapy in first line - Elderly patients - In young patients? Compare with SCT?

20. Thalidomide analogues Immunomodulatory derivatives (ImiDs)

21. Bortezomib vs Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

22. Conclusions New promising agents in pipeline new modes of action , targeted therapy high efficacy in pre-treated patients (ImiDs, bortezomib) also applicable in elderly patients Improvement overall survival possible if used in combination with chemotherapy ?? Challenge: integrate new therapies into existing effective treatment

23. Prognose en mediane levensduur bij Multipel Myeloom Stadium I : 4 jaar II : 3 jaar III : 2 jaar CRP & b2M Beide laag (> 6 mg/l): 54 mnd Een van beide verhoogd: 27 mnd Beide verhoogd: 6 mnd Prognostisch ongunstige factoren zijn: hogere leeftijd, meer dan 1 jaar voorbehandeling, een hoog stadium en/of nierfunctiestoornissen, therapieresistente ziekte, serum b2-microglobulinespiegel van >= 4 mg/ml en afwijkingen aan chromosoom 11 en 13. Een ernstige anemie en/of een laag plasma albumine bij presentatie zijn ook prognostisch ongunstig. Patiënten in stadium IIA/IIB hebben een mediane overleving van 4 jaar, in stadium IIIA 2,5 jaar en in stadium IIIB (gestoorde nierfunctie) slechts 1 jaar. IgD-Kahler en 'light chain disease' hebben een nog slechtere prognose. Primaire resistentie bestaat er bij 40-45% van de patiënten. Prognostisch ongunstige factoren zijn: hogere leeftijd, meer dan 1 jaar voorbehandeling, een hoog stadium en/of nierfunctiestoornissen, therapieresistente ziekte, serum b2-microglobulinespiegel van >= 4 mg/ml en afwijkingen aan chromosoom 11 en 13. Een ernstige anemie en/of een laag plasma albumine bij presentatie zijn ook prognostisch ongunstig. Patiënten in stadium IIA/IIB hebben een mediane overleving van 4 jaar, in stadium IIIA 2,5 jaar en in stadium IIIB (gestoorde nierfunctie) slechts 1 jaar. IgD-Kahler en 'light chain disease' hebben een nog slechtere prognose. Primaire resistentie bestaat er bij 40-45% van de patiënten.

24. Hyperviscositeitssyndroom Neurologische afwijkingen hoofdpijn, duizeligheid, ataxie, somnolentie, coma neuropathie met paresthesieën, sensibiliteitsstoornissen en spierzwakte Purpura, diffuse slijmvliesbloedingen neus, maagdarmkanaal, urinewegen Visusstoornissen met een kenmerkende retinopathie Decompensatio cordis Therapie: plasmaferese en chemotherapie Wanneer zich een hyperviscositeitssyndroom ontwikkelt, wordt plasmaferese toegepast om het paraproteïnegehalte van het serum snel omlaag te brengen. De circulatie van de patiënt wordt hiertoe aangesloten op een speciaal geconstrueerde centrifuge. Ook wordt zo snel mogelijk met chemotherapie aangevangen. Voor de diagnosestelling zijn behalve klinisch onderzoek, de plasmaviscositeitsmeting en fundoscopie van belang. Overigens komt dit syndroom het meest voor bij polycythemia vera, en wordt het ook wel gezien bij patiënten met acute of chronische leukemie en hoge celgetallen in het bloed (> 100 x 109/l). Men zal dan aderlatingen of leukaferese verrichten.Wanneer zich een hyperviscositeitssyndroom ontwikkelt, wordt plasmaferese toegepast om het paraproteïnegehalte van het serum snel omlaag te brengen. De circulatie van de patiënt wordt hiertoe aangesloten op een speciaal geconstrueerde centrifuge. Ook wordt zo snel mogelijk met chemotherapie aangevangen. Voor de diagnosestelling zijn behalve klinisch onderzoek, de plasmaviscositeitsmeting en fundoscopie van belang. Overigens komt dit syndroom het meest voor bij polycythemia vera, en wordt het ook wel gezien bij patiënten met acute of chronische leukemie en hoge celgetallen in het bloed (> 100 x 109/l). Men zal dan aderlatingen of leukaferese verrichten.

25. Hypercalciëmiesyndroom Kliniek Polyurie, polydipsie Anorexie, misselijkheid, braken Constipatie Verwardheid en coma Therapie Hydratie en diuretica Corticosteroïden Bifosfonaat (APD) Chemotherapie De bij MM voorkomende hypercalciëmie wordt bestreden met hydratie met intraveneuze infusen, diuretica, corticosteroïden en bifosfonaten (zoals APD) intraveneus. Andere middelen zijn calcitonine en mitramycine. Zo snel mogelijk wordt met chemotherapie aangevangen. De bij MM voorkomende hypercalciëmie wordt bestreden met hydratie met intraveneuze infusen, diuretica, corticosteroïden en bifosfonaten (zoals APD) intraveneus. Andere middelen zijn calcitonine en mitramycine. Zo snel mogelijk wordt met chemotherapie aangevangen.

26. MGUS: M-protein levels (n=1384)

27. MGUS: probability of progressionn=1384; diagnosis 1960-1994

29. Multipel MyeloomLaboratorium bevindingen Hoge BSE, ook gedefibrineerd (>100 mm/1e uur), met geldrolvorming in de bloeduitstrijk Paraproteïne in het serum *, lichte ketens in serum en/ of urine (Bence-Jones eiwit) * Normocytaire of macrocytaire anemie (weinig andere cytopenieën, behalve in de eindfase) Verhoogd plasmacreatinine en/of -calcium * Niet bij een non-secretor, of een non-producer !! Het laboratoriumonderzoek laat een sterk verhoogde BSE zien, tot >100 mm in het eerste uur. De geldrolvorming van erytrocyten wordt door het aanwezige paraproteïne bevorderd, waardoor deze sneller bezinken. Deze is zichtbaar in de bloeduitstrijk. In het serum wordt meestal een IgG- of IgA- (soms IgD-) paraproteïne vastgesteld. Ook zijn er meestal verhoogde monoclonale vrije lichte keten spiegels, of dit is de enige bevinding. Soms ontbreekt het paraproteïne: non-secretor of non-producer. De plasmaviscositeit is als gevolg van de paraproteïnemie meestal verhoogd. In de urine kunnen vaak lichte ketens worden aangetoond en gekwantificeerd. Vroeger gebeurde dit door een urine kookproef: het Bence-Jones-eiwit (slaat bij verwarming van de urine neer bij 60ºC en komt weer in oplossing bij 90ºC). Tegenwoordig zijn er goede kwantitatieve immunologische bepalingen. Het Hb-gehalte is verlaagd. De trombocytenaggregatie is gestoord door 'coating' met paraproteïne, hetgeen leidt tot een verlengde bloedingstijd. Het plasmacalciumgehalte kan sterk verhoogd zijn als gevolg van osteolyse, en hierbij past een gestoorde nierfunctie. Osteolyse treedt op door de excretie van cytokines (TNF, IL-1) door de myeloomcellen, die osteoclasten activeren. Er treedt geen osteoblastenreactie op, zodat het plasma alkalische fosfatase gehalte normaal is. De nierfunctie kan ook worden gecompromitteerd door neerslag van lichte ketens en/of calcium of afzetting van amyloïd. Andere oorzaken kunnen zijn uraatkristalneerslag in de tubuli en pyelonefritis. Het is verboden bij deze patiënten ter verdere diagnostiek een intraveneus pyelogram te maken, vanwege het gevaar van anurie (uitgelokt door dehydratie). Soms worden cryoglobulinen aangetoond.Het laboratoriumonderzoek laat een sterk verhoogde BSE zien, tot >100 mm in het eerste uur. De geldrolvorming van erytrocyten wordt door het aanwezige paraproteïne bevorderd, waardoor deze sneller bezinken. Deze is zichtbaar in de bloeduitstrijk. In het serum wordt meestal een IgG- of IgA- (soms IgD-) paraproteïne vastgesteld. Ook zijn er meestal verhoogde monoclonale vrije lichte keten spiegels, of dit is de enige bevinding. Soms ontbreekt het paraproteïne: non-secretor of non-producer. De plasmaviscositeit is als gevolg van de paraproteïnemie meestal verhoogd. In de urine kunnen vaak lichte ketens worden aangetoond en gekwantificeerd. Vroeger gebeurde dit door een urine kookproef: het Bence-Jones-eiwit (slaat bij verwarming van de urine neer bij 60ºC en komt weer in oplossing bij 90ºC). Tegenwoordig zijn er goede kwantitatieve immunologische bepalingen. Het Hb-gehalte is verlaagd. De trombocytenaggregatie is gestoord door 'coating' met paraproteïne, hetgeen leidt tot een verlengde bloedingstijd. Het plasmacalciumgehalte kan sterk verhoogd zijn als gevolg van osteolyse, en hierbij past een gestoorde nierfunctie. Osteolyse treedt op door de excretie van cytokines (TNF, IL-1) door de myeloomcellen, die osteoclasten activeren. Er treedt geen osteoblastenreactie op, zodat het plasma alkalische fosfatase gehalte normaal is. De nierfunctie kan ook worden gecompromitteerd door neerslag van lichte ketens en/of calcium of afzetting van amyloïd. Andere oorzaken kunnen zijn uraatkristalneerslag in de tubuli en pyelonefritis. Het is verboden bij deze patiënten ter verdere diagnostiek een intraveneus pyelogram te maken, vanwege het gevaar van anurie (uitgelokt door dehydratie). Soms worden cryoglobulinen aangetoond.

30. Diagnostiek bij Multipel Myeloom Laboratorium onderzoek Bloed : BSE, Hb, Creat., Calcium, IEF, Immuunglob. CRP, ß2-microglobuline Urine : Bence Jones eiwit , korte ketens kwantitatief Röntgenologische skeletstatus (X-foto’s) Beenmergonderzoek Cytologie, histologie, immunologie (Cytogenetica en DNA-onderzoek) Bij röntgenologisch onderzoek van het skelet kunnen op verschillende plaatsen osteolytische lesies worden gezien. Er is om de haarden geen osteoblastaire reactie of fibrose, en er kan een opvallende osteoporose bestaan. Men ziet nog al eens spontaanfracturen. Cytologisch, histologisch en immunofluorescentieonderzoek van het beenmerg toont een sterke toename van pathologische, monoklonale plasmacellen. De cellen brengen dezelfde immunoglobuline zware en/of lichte ketens tot expressie als het paraproteïne. Het percentage plasmacellen is een maat voor de agressiviteit van de ziekte. Soms worden plasmacellen in significante aantallen in het bloed gezien, een toestand die bekend staat als plasmacelleukemie. Men ziet dit vooral bij geavanceerde ziekte, en het is een slecht prognostisch teken. Een enkele maal wordt het als primaire ziekte gediagnostiseerd. Ook kunnen soms circulerende plasmablasten in de bloeduitstrijk worden gezien. Ook dit wijst op ernstige ziekte en slechte prognose. Het plasma-b2-microglobuline- en -C-reactief eiwitgehalte (C-reactive protein = CRP) is verhoogd. Beiden zijn ook goede graadmeters voor de agressiviteit van de ziekte. Bij röntgenologisch onderzoek van het skelet kunnen op verschillende plaatsen osteolytische lesies worden gezien. Er is om de haarden geen osteoblastaire reactie of fibrose, en er kan een opvallende osteoporose bestaan. Men ziet nog al eens spontaanfracturen. Cytologisch, histologisch en immunofluorescentieonderzoek van het beenmerg toont een sterke toename van pathologische, monoklonale plasmacellen. De cellen brengen dezelfde immunoglobuline zware en/of lichte ketens tot expressie als het paraproteïne. Het percentage plasmacellen is een maat voor de agressiviteit van de ziekte. Soms worden plasmacellen in significante aantallen in het bloed gezien, een toestand die bekend staat als plasmacelleukemie. Men ziet dit vooral bij geavanceerde ziekte, en het is een slecht prognostisch teken. Een enkele maal wordt het als primaire ziekte gediagnostiseerd. Ook kunnen soms circulerende plasmablasten in de bloeduitstrijk worden gezien. Ook dit wijst op ernstige ziekte en slechte prognose. Het plasma-b2-microglobuline- en -C-reactief eiwitgehalte (C-reactive protein = CRP) is verhoogd. Beiden zijn ook goede graadmeters voor de agressiviteit van de ziekte.

31. Multipel Myeloom : stadiumindeling Stadium I (alle) Hb > 6,2 mmol/l serum Ca normaal 0/1 osteolytische haard “laag”paraproteïne IgG < 50 g/l IgA < 30 g/l korte k < 4 g/ 24 uur Stadium III (of ) Hb < 5,3 mmol/l serum Ca verhoogd > 1 osteolytische haard hoog paraproteïne IgG > 70 g/l IgA > 50 g/l korte k > 12 g/ 24 uur

32. Thalidomide in multiple myelomaSinghal et al . NEJM 341:1565-1571,1999 84 previously treated MM patients (76 relapse after HDT) thalidomide 200 mg/day, escalating to 800 mg/day, median 80 days