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La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer. André Delacourte Unité Inserm 422, Lille,France [email protected] Alois Alzheimer, 1907. Alzheimer A . Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatr 1907;64:146-148.

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Presentation Transcript
La pathologie tau dans la maladie d alzheimer
La pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer

André Delacourte

Unité Inserm 422, Lille,France

[email protected]


Alois alzheimer 1907
Alois Alzheimer, 1907

Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiatr 1907;64:146-148.

Deux types de lésions cérébrales dans le néocortex d’une patiente démente,

Augusta D.., 53 ans



Thioflavine un marqueur des plaques et de la dnf
Thioflavine, un marqueur des plaques et de la DNF

Les plaques amyloïdes: coloration au rouge Congo et thioflavine

Divry, P., Etude histochimique des plaques séniles. J. Belge Neurol. Psy, 1927. 27: p. 643-657.


Ghost tangle
Ghost tangle

Coloration par la thioflavine.

Visualisation par immunofluorescence


PHF

Filaments de la substance amyloïde

PHF: paires héloïdales de filaments

Kidd, H. (1964). “Alzheimer's disease. An electron microscopical study.” Brain87: 307-320.


Crit res pour le diagnostic neuropathologie de la maladie d alzheimer 1997
Critères pour le diagnostic neuropathologie de la maladie d’Alzheimer: 1997

Pathologie tau intra-neuronale

Peptide agrégé A dans le néocortex

1984: le début de l’ère moléculaire

Glenner, G.G. and C.W. Wong, Alzheimer's disease and Down's syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem Biophys Res Commun, 1984. 122(3): p. 1131-5.:

Brion, J.P. et al (1985) Immunological detection of tau protein in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Arch.Biol. 95: 229-235.

Critères du CERAD

Stades de BRAAK

"Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer's Disease." Neurobiol Aging18(4 Suppl): S1-2 ; J Neuropathol Exp Neurol56(10): 1095-7.


Hypoth se de la cascade amylo de
Hypothèse de la cascade amylo d’Alzheimer: 1997ïde

APP

A

  • Hardy, J.A. and G.A. Higgins, Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 1992. 256(5054): p. 184-5.

  • - Hardy J and Selkoe, D. Science July 2002

Neurodégénérescence

Tau

Déficit cognitif



Quantification de la pathologie
Quantification de la pathologie d’Alzheimer: 1997

A1 A2 A3 A4 A5 A6

Immuno-blot avec un anti-phospho tau

(AD2: Ser-P 396/404)

C1 C2 C3 C4 C5 C6

t69

t64

t60

Protéines tau pathologiques

PHF-tau

A1-A6 : cortex pariétal de patients Alzheimer,

C1-C6 : témoins âgés


Visualisation de la pathologie
Visualisation de la pathologie d’Alzheimer: 1997

DNF

Plaque neuritique

Révélation de la pathologie tau avec AD2, un anticorps contre la protéine tau phosphorylée.


Le g ne tau et les isoformes tau
Le gène tau et les isoformes tau d’Alzheimer: 1997

Microtubule-associated protein

Central nervous system: mRNA

-1

1

4

5

7

9

11

12

13

(A)

2+

3+

10+

441

n

-1

1

4

5

7

9

10

11

12

13

(A)

2+

3+

410

n

-1

1

2

4

5

7

9

11

12

13

2+

10+

412

Adult

(A)

n

-1

1

2

4

5

7

9

10

2+

381

11

12

13

(A)

n

10+

383

-1

1

2

3

4

5

7

9

11

12

13

(A)

n

-1

1

2

3

4

5

7

9

10

11

12

13

(A)

n

CNS: Tau isoforms

352

Foetus

45 - 67 kDa

4R

3R

Gene

promoter

+1

17q21

-1

1

2

3

4

4A

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

3'

5'

4R

3R



Sites de phosphorylation sur tau

AT100 microtubule

PHF-27, TG3

AP422

422

Sites pathologiques

AP422/ 988

PHF-27 / TG3

AT100

Sites de phosphorylation sur Tau

AD2

PHF-1

AT8

S409

S210

S208

S404

S412

S202

T212

T205

S214

T403

S413

12E8

T231

S199

S235

S400

S416

S305

S262

S324

S285

S352

S356

T181

T153

S198

1

S237

T175

S46

S241

T217

S396

T50

T69

T39

S422

R1

R2

R3

R4

Sites normaux

262

202

205

212

214

231

235

396

404

181

12E8

AT8

AT270

AT180

AD2/PHF-1

Tau 1


Tau 4r

pS202-205 microtubule(Ser202-205)

pT231 (Thr231)

pS396-404 (Ser396-404)

P

AT270 (Ser181)

P

AT100 (Thr212 Ser214)

TG3 (Thr231)

P

DNF

AP422 (Ser422)

Tau 4R

AT8

AD2

N-ter

P

P

P

Domaines de liaison

(4R)

P

P

C-ter

+

Hyper phosphorylation

Phosphorylation anormale

+


Le r le des prot inestau
Le rôle des protéinesTau microtubule

Tau proteins

Vésicule cargo

+

APP

Kinésine-2 (ch légère)

Kinésine-1 (ch lourde)

microtubule

APP

PS1, BACE

Microtubules: les rails du transport intra-neuronal


Strat gie d analyse de la pathologie tau
Stratégie d’analyse de la pathologie tau: microtubule

MA “Sporadique ”

99,7%

MA familiale (0.3%)

APP*

PS1*, PS2

Marqueurs biochimiques

Marqueurs génétiques


Analyse spatiotemporale de la pathologie tau
Analyse spatiotemporale microtubulede la pathologie tau


Le chemin de la pathologie tau au cours du vieillissement et de la maladie d alzheimer
Le chemin de la pathologie tau au cours du vieillissement et de la maladie d’Alzheimer.

60

60

60

Démence

type

Alzheimer

Age

>75 ans

MCI

Temporal ctx

Delacourte, A. et al. (1999). “The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’s disease.” Neurology52: 1158-1165.

polymodal association ctx

Le chemin est

- progressif

- séquentiel

- invariable

- hiérarchique

Occipital


10 r gions affect es s quentiellement 10 stades
10 régions affectées séquentiellement = 10 stades de la maladie d’Alzheimer.

Stage 0: pas de détection de PHF-Tau

S0

S1

S2

S3

S4

S5

S6

S7

S8

S9

S10

Stage 1: cortex transentorhinal

Stage 2: cortex entorhinal

Stage 3: hippocampe

Stage 4: pôle temporal

Stage 5: cortex temporal inférieur

Progression de tau

Stage 6: cortex temporal moyen

Stage 7: cortex polymodal associatif

Stage 8: cortex unimodal

Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et sensitif

Stage 10: cortex primaire moteur et sensitif

La pathologie Tau connaît l’anatomie


Stade 0
Stade 0 de la maladie d’Alzheimer.

Occipital

Frontal


Stade 1
Stade 1 de la maladie d’Alzheimer.

cortex trans-entorhinal

cortex trans-entorhinal


Stade 2
Stade 2 de la maladie d’Alzheimer.

Cortex entorhinal

cortex entorhinal

Probabement asymptomatique


Stade 3
Stade 3 de la maladie d’Alzheimer.

Hippocampe

Hippocampe

MCI possible


Stage 4
Stage 4 de la maladie d’Alzheimer.

Cortex temporal antérieur

Cortex temporal antérieur

MCI probable


Stade 5
Stade 5 de la maladie d’Alzheimer.

Cortex temporal inférieur

MCI très probable


Stade 6
Stade 6 de la maladie d’Alzheimer.

Cortex temporal moyen

Cortex temporal moyen

Légers troubles cognitifs probables


Stade 7
Stade 7 de la maladie d’Alzheimer.

Cortex associatif polymodal

Cortex associatif polymodal

Premiers stades de maladie d’Alzheimer


Stade 8
Stade 8 de la maladie d’Alzheimer.

Aire de Broca (BA 44)

Probable MA modérée


Stade 9
Stade 9 de la maladie d’Alzheimer.

Aires unimodales

Aires unimodales

Probable MA modérée à sévère


Stade 10
Stade 10 de la maladie d’Alzheimer.

Toutes les régions sont affectées

Stade terminal de MA



Les relations entre tau et a
Les relations entre tau et A “sporadiques”

En fonction de la théorie de la cascade amyloïde, on peut s’attendre à ce que les dépôts de peptide Ab qui forment les plaques précèdent de plusieurs années, voire plusieurs décennies, la pathologie tau

Ayant étudié la distribution spatio-temporelle de la pathologie tau chez plus de 150 patients non-déments et déments, et ayant mis au point un dosage de l’Ainsoluble, il nous était possible de vérifier cette hypothèse.


Lien vident tau a
Lien évident tau <--> A “sporadiques”

TpFPaOc

Hip Tp Fr Pa Oc

« La bible » de tous les Alzheimérologues: le cerveau humain

Tau

Ax-42

Conclusion:

Ax-40


Plaque s nile ou plaque neuritique
Plaque sénile (ou plaque neuritique) “sporadiques”

Neurite dystrophique tau+

(marqué par AD2)

Fibrilles de substance amyloïde


Tau et app une mauvaise rencontre
Tau et APP: “sporadiques”une mauvaise rencontre

Entorhinal cortex

Hippocampus

Temporal pole

Inf temporal cortex

Mid temporal cortex

Seuil clinique de démence

APP*

APP*

APP*

Polymodal association ctx

Unimodal areas

Primary cortex

APP*

S0

S1

S2

S3

S4

S5

S6

S7

S8

S9

S10

Chemin de la pathologie tau

Stades de pathologie tau

45 55 65 75 85

années

Formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer


Formes familiales jeunes de la maladie d alzheimer
Formes familiales jeunes de la maladie d’Alzheimer “sporadiques”

Transentorhinal

Temporal pole

Association ctx

APP*

APP*

APP*

Primary ctx

Entorhinal

Hippocampus

Temporal inf

Temporal mid

Unimodal ctx

Chemin de la pathologie tau

S0

S1

S2

S3

S4

S5

S6

S7

S8

S9

S10

25

50

Stades de pathologie tau

40

Années


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