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波立维  在急性冠脉综合征治疗中的应用

诸骏仁教授 复旦大学中山医院. 波立维  在急性冠脉综合征治疗中的应用. Plaque rupture. Platelet adhesion. Platelet activation. Partially occlusive arterial thrombosis & unstable angina. Microembolization & non-ST elevation MI. Totally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MI. Pathogenesis of Acute Coronary

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波立维  在急性冠脉综合征治疗中的应用

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Presentation Transcript

  1. 诸骏仁教授 复旦大学中山医院 波立维在急性冠脉综合征治疗中的应用

  2. Plaque rupture Platelet adhesion Platelet activation Partially occlusive arterial thrombosis & unstable angina Microembolization & non-ST elevation MI Totally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MI Pathogenesis of Acute Coronary Syndromes Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (suplII): 3046.

  3. Results from cross-linking of platelets by fibrinogen at platelet receptors GP IIb-llla at site of plaque rupture Generally caused by a partially occlusive, platelet-rich thrombus in a coronary artery Unobstructed lumen GP IIb-llla platelet thrombus fibrinogen Ruptured Artery wall plaque Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes

  4. 非持续性 ST-段抬高 持续性 ST-段抬高 不稳定性心绞痛 无Q波MI Q-波MI 心肌梗死 CPK-MB 肌钙蛋白 急性冠状动脉综合征

  5. Platelet ActivationMechanism Aspirin Arachidonicacid LMWH Thrombin Epinephrine Collagen vWF ADP TxA2 Clopedigrel Ticlopidine Heparin Hirudin GPIIb/IIIa activation GPIIb/IIIa receptor blocker Platelet aggregation Thrombus formation

  6. 波立维 阿司匹林 ADP TxA2 血小板 纤维蛋白原 纤维蛋白原结合位点 血小板聚集 波立维与阿司匹林联合应用机理

  7. 波立维背景 • 波立维作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素－ADP • CAPRIE研究显示波立维可降低血栓性事件的发生(心肌梗死、脑卒中、血管性死亡) • 波立维安全性至少与阿司匹林相当，胃肠道安全性明显优于 阿司匹林 • 研究资料支持在包括阿司匹林的标准治疗基础上，使用波立维可获得更大的益处 • CLASSICS研究显示介入治疗时时波立维可替代噻氯匹定， 安全性优于噻氯匹定 Jarvis B et al Drugs 2000;60:347–377 Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 1999;308:81–106 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996:348:1329–1339

  8. 2hrs 4hrs 50 43.1 42 39 38 40 出血时间 31 28.4 2 30 * * 血小板抑制率(%) 出血时间 17.1 20 * 12 * 1 10 0 100 mg 200 mg 400 mg 600 mg 300 mg 负荷剂量选择 Kleffer G et al. Thromb Haemost 1989;62(1):411 (Abstract)

  9. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events 氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发

  10. 入选条件 • 必须符合下列所有条件： 1.疑有急性冠脉综合征(ACS)而ST段抬高<1 mm (不稳定性心绞痛或NQMI) 2. 最近一次发作的起病24小时内就诊 3.临床病史中具有典型缺血性胸痛，新起病或病情恶化，即静息时或轻微活动 时胸痛(持续超过5分钟或需舌下含服硝酸甘油片以缓解胸痛) 4. 心电图变化符合缺血性*，如： • ST段压低 ( 2个相邻导联为1 mm ) • T波倒置 (2个相邻导联为 2 mm ) • 超急性高尖的T波 或 心肌酶学或心脏肌钙蛋白 I 或 T >2 倍正常值上限 * 最初，即使没有新的心电图改变，只要年龄>60岁且具有缺血的客观证据的患者均为合格的入选 研究对象。但是，在最初3000例患者入选后，所有患者均需同时具备心电图变化或心肌标志物的 升高。 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041

  11. 排除标准 • 具有下列任一情况： • 年龄 <21 岁 • 既往中风致残(严重的脑缺陷，如患者卧床不能活动或痴呆) • 既往颅内出血或出血性中风 • 严重的合并疾病状态，以致预期生存<12个月 • 严重心力衰竭 (NYHA IV级) • 未经控制的高血压 • 正在使用口服抗凝药、非研究的抗血小板药物 (包括噻氯匹定或波立维) 或长期使用NSAIDs • 患者同时正在参加其它任何药物或医疗设备的研究 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041

  12. N 12,500 28 个国家 波立维 300 mg 负荷剂量 波立维75 mg每日一次(~6250例患者) 阿司匹林 75–325 mg 无ST段抬高的急性冠脉综合征 R R 双盲治疗3－12个月 (不稳定性心绞痛或 非ST段抬高性 心肌梗死) 阿司匹林 75–325 mg 安慰剂 1 片每日一次(~6250例患者) 第一天 6月随访 9月随访 1 月随访 3月随访 出院随访 12 月或最后随访 安慰剂 负荷剂量 R=随机分组 CURE－研究设计 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041

  13. CURE － 主要终点 • 下列一组事件中的任一事件首次发生: • 心血管死亡 • 心肌梗死 • 中风 (缺血性，出血性，或类型不能确定) • 下列一组事件中的任一事件首次发生: • 心血管死亡 • 心肌梗死 • 中风 (缺血性，出血性，或类型不能确定) • 顽固性缺血 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041

  14. 波立维 + 单纯标准治疗‡ 标准治疗‡ (n=6259) (n=6303) 年龄 (平均, 岁) 64.2 64.2 男性 (%) 61.3 61.7 女性 (%) 38.7 38.3 不稳定性心绞痛 (%) 74.9 74.9 无ST段抬高的心肌梗死 (%) 25.1 25.1 心电图异常 (%) 93.7 93 ‡ including ASA CURE－基线特征 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

  15. 波立维 + 单纯标准治疗‡ 标准治疗‡ (n=6259) (n=6303) 阿司匹林 (%) 99.9 99.9 肝素/低分子肝素 (%) 92.4 92.4 b阻滞剂(%) 84.1 83.5 钙拮抗剂 (%) 49.8 48.7 ACE抑制剂(%) 61.9 61.5 降脂药物 (%) 64.5 64.4 ‡ 包括阿司匹林 CURE---随机化分组后的合并用药 CCB, calcium channel blockers Data on file

  16. 复发缺血事件的病例% * 14 12 10 20% RRR p=0.00009 n=12,562 8 6 标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡ 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随访月数 ‡包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风 CURE --- 主要疗效结果主要终点 (1) The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file

  17. 复发缺血事件的病例% * 获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加 14 12 10 20% RRR p=0.00009 n=12,562 8 6 4 标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡ 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随访月数 ‡包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风 CURE --- 主要疗效结果主要终点 (2) The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file

  18. 波立维+ 单纯 RR CI 标准治疗‡标准治疗‡ (n=6259)（%） (n=6303)（%） 主要终点† 9.311.4 0.80 0.72–0.90* 心血管死亡 5.1 5.5 心肌梗死 5.2 6.7 中风 1.2 1.4 ‡ 包括阿司匹林 * 心血管死亡，心肌梗死，或中风 *p=0.00009 CURE --- 主要疗效结果主要终点 (3) The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001. Data on file

  19. %事件 患者特征 2N 单纯波立维+ 标准治疗‡标准治疗‡ RR (95% CI) 总体 12 562 11.4 9.3 ST 段变化 + 6275 14.3 11.5 ST 段变化 - 6287 8.6 7.0 入选时心肌酶升高 + 3176 13.0 10.9 入选时心肌酶升高 - 9386 10.9 8.8 糖尿病 + 2840 16.7 14.2 糖尿病 - 9722 9.9 7.9 危险性 低 4187 6.7 5.1 中 4185 9.4 6.5 高 4184 18.0 16.3 随机化后血运重建 + 4577 13.9 11.5 随机化后血运重建 - 7985 10.0 8.1 血运重建的病史 + 2246 14.4 8.4 血运重建的病史 - 10316 10.7 9.5 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 + 存在的状况 - 不存在状况 ‡包括阿司匹林 重要亚组的主要转归 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

  20. 30天 12 月 波立维 75 mg od + 标准治疗† (n=1313) PCI 开放治疗* 2–4 weeks 安慰剂 1 片 od + 标准治疗† (n=1345) 30天 12 月 PCI=经皮冠状动脉介入术 * Open-label therapy could include ADP-receptor antagonist in combination with ASA † Standard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa inhibitors post-randomization, beta-blockers, ACE inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other therapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physician’s discretion LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graft PCI-CURE – 研究设计 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

  21. 累积事件率 0.08 标准治疗 ‡ 波立维+ 标准治疗 ‡ 6.4% 0.06 4.5% 0.04 30% RRR p=0.03 n=2658 0.02 0.0 0 5 10 15 20 25 30 随访天数 ‡包括阿司匹林 PCI-CURE – 30 天结果 心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点 The CURE Investigators. Lancet August 2001

  22. 12.6% 0.15 累 积 事 件 率 8.8% 0.10 标准治疗‡ 波立维+ 标准治疗‡ 0.05 31% RRR p=0.002 n=2658 0.0 0 10 40 100 200 300 400 随访天数 a b a = 从随机分组至PCI的时间中位数 (10 天) b = PCI时间中位数后 30 天 †至 12 个月‡包括阿司匹林 PCI-CURE –总体长期† 结果 从随机分组至随访结束时† ，心血管死亡或心肌梗死的联合终点 The CURE Investigators. Lancet August 2001

  23. 波立维 + 单纯 p值 标准治疗‡ 标准治疗‡ % % PCI 至 30 天 重要 1.6 1.4 NS 危及生命的 0.7 0.7 其它重要的 0.9 0.7 轻微 1.0 0.7 NS PCI 至随访结束时 重要 2.7 2.5 NS 危及生命的 1.2 1.3 其它重要的 1.5 1.1 轻微 3.5 2.1 0.03 ‡包括阿司匹林 PCI-CURE –安全性出血并发症 The CURE Investigators. Lancet August 2001

  24. If CABG plannedClopidogrel should be withheld for 5-7 days (if possible) Aspirin(75-325 mg/d)(A) + Clopidogrelfor 1 months(A)for 9 months(B†) + LMWH* / UFH (A) + GP IIb / IIIa-antagonist (A) if cath / PCI planned. May be given just prior to PTCA Eptifibatide/Tirofiban if high risk and Cath/PCI not planned (IIA) ↑In patients withor without planned PCI only if they are not at high risk for bleeding * IIa Enoxaparin preferred over UFH (unless CABG planned < 24 h） ACC / AHA 不稳定心绞痛及非Q波心肌梗死治疗指南 (Class I)

  25. Physical examination, Echocardiogram ECG monitoring, Blood samples No persistent Segment elevation Persistent ST Segment elevation ASA, Clopidogrel, Heparin(s) Betablockers, Nitrates Thrombolysis PCI High risk Low risk Second troponin measurement Gp2b/3a Cor. Angiography Twice negative Positive Stress testCor. angiogrpahy Clinical suspicion of ACS ESC Guidelines 2002

  26. 小 结 • 对动脉粥样硬化性疾病的二级预防除控制危险因素外， 他汀类药物应用及抗血小板治疗是另一治疗学上的进展 • 在非ST段抬高的急性冠脉综合征患者，无论是否介入治疗， 阿司匹林+波立维治疗应视为标准治疗 • 在高危患者的二级预防中，波立维+阿司匹林意义更大 • 对PCI患者，波立维可作为噻氯匹定的替代治疗，具有 更好的安全性

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