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胰岛素口服制剂的研究. 报告人：李 益. 糖尿病现状. 近年来 , 糖尿病发病率一直呈上升且低年龄化趋势，成为继心血管病、癌症之后威胁人类生命的第三大疾病 [1] 。到 2000 年为止 , 全球糖尿病分布状况为：美国患病率 5 %, 患者约 1000 万人，欧洲各国患病率 2 %-4 % ，而我国患病率约 3 % ，目前患者已达 3000 万人以上，占全球患者的 1/3 ，人数居世界第 1 位 [2] 。. 胰岛素的发展.
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胰岛素口服制剂的研究 报告人：李益
糖尿病现状 近年来, 糖尿病发病率一直呈上升且低年龄化趋势，成为继心血管病、癌症之后威胁人类生命的第三大疾病[1]。到2000 年为止, 全球糖尿病分布状况为：美国患病率5 %, 患者约1000 万人，欧洲各国患病率2 %-4 %，而我国患病率约3 %，目前患者已达3000 万人以上，占全球患者的1/3，人数居世界第1位[2]。
胰岛素的发展 胰岛素于1921 年由加拿大人 Banting首先发现, 1922 年开始用于临床,是治疗胰岛素依赖性糖尿病（I型糖尿病）的主要治疗药物，I型糖尿病是由于自身胰岛β细胞受损，不能提供足够水平的胰岛素，从而导致体内血糖浓度上升引起机体紊乱[3]，而非胰岛素依赖型的II型糖尿病在极端情况下，也采用胰岛素注射治疗。
胰岛素的多剂型给药 随着生物技术的发展，使蛋白类药物的大规模生产成为现实，但是寻找一种舒适、高效的的给药途径任然是一个重大的课题。由于其他给药途径的低生物利用度，目前注射给药任然是主要的给药途径，为了达到有效控制血糖的目的，一般患者每天需要自主皮下注射两次以上，通过DNA技术制得的甘精胰岛素一日可用药一次, 属长效胰岛素类似物, 具有长效、平稳的特点[3-5]。长期注射给药给患者带来的巨大痛苦以及不适从性以外，还会导致胰岛素浮肿、低血糖反应以及注射部位皮下脂肪萎缩等不良反应。所以国内外学者长期以来一直在从事胰岛素非注射给药剂型的研究。目前出现的非注射给药途径的胰岛素新剂型有口服给药系统、黏膜给药系统（口腔黏膜、鼻黏膜、直肠黏膜、眼黏膜给药等）、肺内给药系统以及透皮给药系统等[6]。
口服给药优势 口服给药系统服用方便并且给药后胰岛素代谢途径方向为：门静脉-肝脏-肝静脉-体循环，胰岛素在门静脉和肝脏中浓度最高，和内生胰岛素的循环途径相同[2]，有助于肝脏消化利用从小肠中吸收的营养体，这样的给药途径更加安全，并且将副作用的风险降到最低，这有利于对糖尿病的控制，口服给药系统的研究将成为胰岛素治疗的研究重点。
口服给药的屏障 从1921年至今，胰岛素的口服给药依然没有取得重大的突破，这是由于口服剂型需要克服胃肠道各种吸收屏障所致，化学屏障、物理屏障、酶屏障以及在蛋白药物在剂型制备过程中的稳定性是主要的限制条件[3]。化学屏障，在蛋白类药物口服给药后需经过肠上皮进入门静脉循环，但是在胃肠道中酸碱性从胃液中pH1.2-3.0到肠液中pH6.8-8,许多蛋白类药物会发生pH诱导的氧化、脱酰胺基作用和水解反应，从而导致了蛋白活性的丧失；物理屏障，胃肠道上皮层由紧密排列的上皮细胞组成, 和上皮上的糖蛋白粘液层一起构成了吸收的生理屏障，所以胰岛素难以通过肠上皮细胞吸收；酶屏障，这是胰岛素口服给药最大的屏障，胃中的蛋白酶, 肠道中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和有学者提出的胰岛素降解酶[7]都能导致胰岛素的完全变性；制剂构建中蛋白质的稳定性屏障，影响胰岛素活性和稳定性的因素主要是温度、 pH、溶剂和其他溶质以及胰岛素的结晶状态，在药物为囊化过程中应该从胰岛素自身稳定性和活性出发构建合理的方案。
解决办法 为了解决上面所面对的生理屏障，国内外学者做了长期的研究和努力并做出了一系列的改进1.肠溶包衣，pH敏感材料可用于包封蛋白质并保护它们不被降解，因为胃酶、胰酶的消化活性大多出现在低pH的胃肠道前段， 因此可以将pH敏感材料设计为在低pH稳定、而在高pH的肠道中膨胀并释放药物。2011年HSING-WEN SUNG等[8]给纳米粒包上pH敏感的材料，在肠道内定点释放胰岛素并取得了较好的效果。2.渗透促进剂，胆汁盐和脂肪酸是增加肠道内肠上皮细胞脂二重层渗透性的常用材料，渗透促进剂的最大缺点是它们不加识别地侵袭肠道细胞的脂质膜表面, 使肠道中所有成分包括毒素和病原菌都能从同一通道进人血液。3.脂质体，脂质体作为载体可以达到保护药物生物活性，提高稳定性，增强靶向性，延缓释放，提高疗效等作用，还可以打开细胞间连接增加胰岛素的通透量，但是生物大分子主要通过跨细胞转运进行。4.蛋白酶抑制剂，蛋白酶抑制剂可缓解胃肠道消化酶降解胰岛素，常用的酶抑制剂为甘胆酸钠、抑肽酶、杆菌肽、大豆胰酶抑制剂等，但外源蛋白酶抑制剂的长期使用对人体正常生理代谢的影响目前尚不清楚 。5.微粒制剂，微粒技术为制备口服胰岛素开拓了新空间，这种技术可将胰岛素包封在粒径为10 nm -100 nm之间的固状胶态粒子中，可以避免药物在口服途径中被消化道水解酶降解以及胃酸环境对药物的破坏，并且随着制剂技术的发展，操作条件日趋温和，最大限度的保护胰岛素的稳定性和活性。
微纳米球体材料 前微粒技术载体材料的一般要求为：材料的性质稳定，具有生物相容性，不影响药物的药理作用，微胶囊壳有一定强度及可塑性，能完全包囊芯材料，或药物与附加剂能比较完全地进入球的骨架内[9]。常用的材料分类可分为天然的、半合成以及合成的高分子材料。其中天然高分子材料壳聚糖，具有和粘多糖类似的结构，无毒且生物可吸收。利用壳聚糖阳离子特性和带负电的海藻酸盐高分子反应可制备不同类型的微胶囊，这种静电作用大大强于表面胶凝镀膜。其在模拟胃液中没有明显的释放，而在模拟肠液中释放较快，这将有效提高多肽药物的生物活性与利用率。1996年Hair等[10]将海藻酸-壳聚糖微囊技术用于白蛋白及胰岛素的口服释药，并研究了壳聚糖浓度对白蛋白包封率、释放曲线、微囊形态的影响，该技术是目前控制释放生物活性多肽与激素是最具前途的体系，并在胰岛素微粒研究中广泛应用。
制备方法 在海藻酸-壳聚糖微粒的制备方法中主要有喷雾干燥技术、凝聚技术、乳化/凝固技术等，在各技术应用中又有各种细分的应用，且均有优缺点，需要根据科研实际情况选择。
参考文献 [1] 刘利, 高崇凯, 徐文进. 胰岛素口服给药途径的研究进展. 现代食品与药品杂志,2007,17(6):62. [2] 薛伟明，刘袖洞，雄鹰等. 胰岛素口服给药. 科学通报，2002，47（14）：1044. [3] Gerardo P. Carino, Edith Mathiowitz. Oral insulin delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, 1999,35:249. [4] Mei-Chin Chen, KiranSonajeb, Ko-Jie Chen et al. A review of the prospects for polymeric nanoparticle platforms in oral insulin delivery. Biomaterials. 2011,32:9826. [5] 张勇, 卢雪梅, 张淼. 从3个版次新编药物学看降血糖药物近十年的发展状况. 海南医学，2010，21（2）：118. [6] 王建磊，王正武，王仲妮. 胰岛素口服给药研究进展.食品与药品.2007,9(6):31. [7] Jane P.F.Bai and L.L.chang. Transepithelial Transport of Insulin: I.Insulin Degradation by Insulin-Degrading Enzyme in Small Intestinal Epithelium. Pharmaceutical Research.1995,12(8):1171 [8] HSING-WEN SUNG, KIRAN SONAJE, ZI-XIAN LIAO et al. Accounts of chemical research. 2012,45(4):619. [9] 丘晓琳，李国明. 药库型微型胶囊囊材研究进展. 安徽化工，2004，127（1）：10. [10] PR Hari, T Chandy, CP Sharma. Chitosan/calcium alginate microcapsules for intestinal delivery of nitrofurantoin. Journal of Microencapsulation. 1996,13(3):319.
