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Psychotropes. CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010. Classification des psychotropes. 2. Les neuroleptiques. Définition. Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique Etat psychotique aigu ë Ex: Bouffée délirante

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psychotropes

Psychotropes

CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU

Le 26 octobre 2010

d finition
Définition
  • Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique
    • Etat psychotique aiguë
      • Ex: Bouffée délirante
    • Etat psychotique chronique
      • Ex: Schizophrénie
  • Schizophrénie : 1% de la population
slide5
Physiopathologie de la Schizophrénie :

Voies dopaminergiques

Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence

Excès de dopamineHallucinations, délires, angoisses

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Hallucinations, délires

Hallucinations, délires

classification chimique 1
Classification chimique (1)
  • NL1G: Neuroleptiques de première génération = antipsychotiques conventionnels
    • Phénothiazines : chlorpromazine LARGACTIL  (1952)
    • Butyrophénones : halopéridol HALDOL 
    • Benzamides : amisulpride SOLIAN 
    • Thioxanthènes : flupenthixol FLUANXOL 
  • NL2G: Neuroleptiques de deuxième génération = antipsychotiques atypiques 1990 :
    • Clozapine LEPONEX 
    • Olanzapine ZYPREXA 
    • Risperidone RISPERDAL ,
    • Aripiprazole ABILIFY ,
classification pharmacologique 2
Classification pharmacologique (2)
  • Neuroleptiques sédatifs
    • Type levomépromazine NOZINAN®, cyamémazine TERCIAN®
    • Sédatifs à dose faible, actifs à doses très fortes sur les productions délirantes, inactifs ou presque sur le caractère déficitaire.
  • Neuroleptiques polyvalents (antiproductifs)
    • Halopéridol
    • Actifs contre les productions psychotiques, dans les délires, hallucinations
    • Indiqués chez les schizophrènes paranoïdes
  • Neuroleptiques désinhibiteurs (antidéficitaires)
    • Amisulpride SOLIAN®
m canisme d action 1
Mécanisme d’action (1)

Plasticité neuronale

  • A court terme: action par les neuromédiateurs sur les récepteurs
    • NL: Antagonistes récepteurs D2
    • Antipsychotiques atypiques: Antagonistes récepteurs D2 et 5HT2a
    • Aripiprazole = Agoniste partiel
  • A long terme: régulation de l’expression génique → démontré sur le cortex préfrontal pour les NL2G
    • Action sur les facteurs de transcription

 modifications de synthèse des facteurs neurotrophiques, des récepteurs, …

 modifications fonctionnelles de circuits corticaux

slide9
Voies dopaminergiques

motricité extrapyramidale

Manque de dopamine  Apathie, isolement, indifférence

Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses

Voies dopaminergiques

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

motricité extrapyramidale

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Apathie, isolement, indifférence

Hallucinations, délires

Hallucinations, délires

Axe hypothalamo-hypophysaire : inhibition synthese de prolactine

Zone area prostrema : stimulation des centres du vomissement

les neuroleptiques bloquent les r cepteurs dopaminergiques
les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques

synapse dopaminergique

neuroleptiques

Influx nerveux

Influx nerveux

dopamine

Récepteur post-synaptique dopamine

m canisme d action
Mécanisme d’action

Inhibition de la voie mésolimbique

Diminution des symptômes positifs

Inhibition de la voie mésocorticale

Diminution des symptômes négatifs

Inhibition de la voie nigrostriale

Effets extrapyramidaux = dyskinésie

mouvements brutaux, rapides, involontaires, contractures musculaires, tremblements

Axe hypothalamo-hypophysaire

sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée

slide12
Antipsychotiques atypiques antagonisent les récepteurs 5HT2a, sérotoninergiques

moindres effets extrapyramidaux, moins d’effets endocriniens

MAIS prise de poids, syndrome métabolique : hyperglycémie, hyperlipidémie

Ex ZYPREXA®

indications 1
Indications (1)
  • Etats psychotiques chroniques
    • Schizophrénies
      • Principale indication
      • Rapidement efficaces en quelques heures (voie IV) à quelques jours sur l ’angoisse et l’agitation
      • Efficace en 4 à 6 semaines sur les hallucinations, l’incohérence et le délire
      • Plus inconstamment efficaces en quelques mois sur les symptômes déficitaires (neuroleptiques désinhibiteurs)
    • Délires paranoïaques
      • Neuroleptiques anti-productifs
    • Psychoses hallucinatoires chroniques
      • Neuroleptiques anti-productifs
indications 2
Indications (2)
  • Urgence psychiatrique : agitation psychique et motrice (délai d’action rapide : 20-60 min)
    • Molécules dites sédatives (ex: cyamémazine = LARGACTIL®)
    • Administration per os, ou IM lorsque le voie orale n’est pas possible
  • Antipsychotiques atypiques: Trouble bipolaire
    • traitement des épisodes maniaques +/- prévention récidives
      • Olanzapine, aripiprazole, risperidone
indications 3
Indications (3)
  • Antiémétique
    • Métoclopramide (Primpéran®), Dompéridone (Motilium®)
      • Action sur le centre de vomissement et sur les récepteurs périphériques
  • Anxiolytique, sédatif
    • Faibles doses: alimémazine (Théralène®), antihistaminique dérivé de la phénothiazine

=> « Neuroleptiques cachés »

principaux effets ind sirables 1
Principaux effets indésirables (1)
  • Neurovégétatifs: phénothiazines
    • Ach: trouble de l’accomodation, constipation, rétention urinaire, sécheresse de la bouche (caries du collet), confusion mentale
    • 1: Hypotension orthostatique, tachycardie réflexe
  • Hypersensibilité
    • Allergie, photosensibilité
    • Hépatites cholestatiques
    • Leucopénie

Psychiques

  • D2: isolement social, apathie, indifférence, état dépressif
  • H1: sédation

Neurologiques

  • D2: dyskinésies bucco-linguo-faciales, syndrome parkinsonien (syndrome hyperkinétique, tremblement)

Endocriniens

  • D2: galactorrhée, aménorrhée, impuissance, gynécomastie...
  • H1 et 5HT2: Prise de poids, effet orexigène
principaux effets ind sirables 2
Principaux effets indésirables (2)
  • Clozapine (Leponex®)
    • Risque d’agranulocytose (1 % des traitements)
    • Granulopénie entre la 4 et 18 semaine

 surveillance hémato: carnet de surveillance hebdomadaire puis mensuelle

    • Troubles cardiovasculaires : notamment myocardite, tachycardie, HT
    • Hypersalivation (peut s’accentuer la nuit)
effets ind sirables 3 le syndrome malin
Effets indésirables (3) :Le syndrome malin
  • Symptômes
    • Hyperthermie ≥ 41° C
    • Confusion mentale ou stupeur
    • Dyskinésies
    • Hypertonie musculaire
    • Désordres végétatifs : sueur, sialorrhée, tachycardie, collapsus
    • Complications respiratoires fréquentes et graves avec rhabdomyolyse
  • Traitement
    • Arrêt du neuroleptique
    • Lutter contre l ’hyperthermie
    • Réhydrater
    • Réduire l’hypertonie (benzodiazépines)

 surveillance attentive de la température et plus particulièrement en cas de déshydratation

effets ind sirables 4 troubles cardiovasculaires
Effets indésirables (4) :Troubles cardiovasculaires

Troubles du rythme cardiaque, arythmie ventriculaire, mort subite

effets ind sirables 5 traitement
Effets indésirables (5) :Traitement
  • Symptômes extra-pyramidaux
    • Anticholinergiques: Parkinane® (trihexyphenidyle), Lepticur® (tropatépine)
      • Dyskinésies aigue, syndrome parkinsonien
      • Inefficaces sur les dyskinésies tardives!
  • Hyperprolactinémie, gynécomastie
    • Arrêt ou diminution dose
  • Sécheresse bouche
    • SulfarlemS25® (anétholtrithione)
  • Prise de poids
    • Conseils hygiéno-diététiques +++
  • Constipation
    • Laxatifs
interactions
Interactions
  • Sédatifs => alcool, attention à l’utilisation au cours du traitement dentaire de sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, anesthésiques, analgésiques opiacés
  • Antiparkinsoniens
    • Utilisation possible de la clozapine
  • Neuroleptiques cachés
  • Médicaments torsadogènes (ex: certains antiH1)
  • Atropiniques (antiAch) =>  sécheresse bouche
  • Médicaments abaissant le seuil épileptogène
contre indications pr cautions d emploi
Contre-indicationsPrécautions d’emploi
  • Seule contre-indication absolue commune: hypersensibilité
  • Phéochromocytome (risque décompensation avec certains NL)
  • Contre-indications des anticholinergiques
    • Glaucome à angle fermé, adénome prostatique
  • Maladie de Parkinson
  • Epilepsie
  • Maladies cardiovasculaires
  • Myasthénie
  • Allaitement
  • Certaines associations (cf interactions)
conclusion
Conclusion
  • Neuroleptiques :
    • Nombreuses molécules disponibles
    • Nombreux effets indésirables
    • Pathologie chronique : observance, formes retard
  • Evolution :
    • Meilleure tolérance neurologique des antipsychotiques atypiques
    • Mais attention aux conséquences à long terme des effets endocrinens!!
d finition1
Définition
  • Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive
  • Stimulants de la fonction thymique
  • Synonyme : thymoanaleptique
d pression
Dépression
  • Théories biochimiques de la dépression

=> Altérations complexes et simultanées de différents systèmes de neurotransmetteurs

    •  sérotonine : humeur triste, sommeil, comportements alimentaires et sexuels
    •  noradrénaline : troubles végétatifs, anxiété
    •  dopamine : perte de la sensation de plaisir, ralentissement psychomoteur
  • Autres :  cortisol (hyperactivité axe hypothalamo-hypophysio-surrénalien) …
classification
Classification
  • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

- non sélectif: iproniazide (Marsilid®)

- sélectif A: moclobémide (moclamine®)

  • Tricycliques et apparentés = imipraminiques

Ex : clomipramine (Anafranil®), amitryptyline (Laroxyl®)

  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Ex : fluoxétine (Prozac®), paroxétine (Deroxat®), sertraline (Zoloft®)

  • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)

venlafaxine (Effexor®), minalcipram (Ixel®), duloxétine (Cymbalta®)

  • Autres:

Ex : miansérine (Athymil®), tianeptine (Stablon®), agomélatine (Valdoxan®)

m canisme d action 11
Mécanisme d’action (1)
  • Inhibition de la dégradation des monoamines
    • IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase
  • Inhibition de la recapture des monoamines

=> classification

    • Imipraminiques: peu sélectifs
    • ISRS: 5HT
    • IRSNa: 5HT et NA
  • Nombreuses hypothèses mode d’action
    • Au long cours: Augmentation du « turn over » des monoamines cérébrales pour tous les antidépresseurs, plasticité neuronale…
m canisme d action 2
Mécanisme d’action (2)

synapse sérotoninergique

ou noradrénergique

Antidépresseur => blocage recapture

Influx nerveux

Influx nerveux

recapture

Monoamine: sérotonine, noradrénaline

Récepteur post-synaptique

indications
Indications
  • Episode dépressif majeur = caractérisé

d’intensité modérée à sévère

Autres indications

    • Prévention des attaques de panique, phobies sociales
    • Stress post traumatique
    • certaines psychoses,
    • anorexie mentale,
    • troubles du sommeil,
    • post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque,
    • troubles obsessionnels compulsifs
    • Non psychiatriques: Énurésie, douleurs rebelles (douleurs faciales et notamment algies temporo-mandibulaires)
modalit s de prescription
Modalités de prescription
  • Délai d’action de 2 à 3 semaines
    • Désensibilisation des autorécepteurs (responsables du rétrocontrôle négatif)
    • Notion de plasticité neuronale
  • Evaluation de l’efficacité à 4 semaines
  • Traitement épisode dépressif: 2 phases
    • Aigue : rémission des symptômes (≈ 2 mois)
    • Consolidation : prévention rechutes (4 à 12 mois)
  • Informer le patient:
    • Effet non immédiat
    • Une amélioration ne doit pas entraîner l’arrêt du traitement
effets ind sirables 1
Effets indésirables (1)
  • Psychiques

- risque de passage à l’acte suicidaire,

- réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité,

- inversion de l’humeur, confusion mentale (antiach), réactivation délirante

  • Neurologiques

- Tremblement,

- dysarthrie,

- épilepsie, céphalées

  • Neurovégétatifs

- anticholinergiques (imipraminiques+++): Sécheresse de bouche (risque augmenté de caries, candidoses buccales), constipation, rétention urinaire

- nausées, vomissements, diarrhée

effets ind sirables 2
Effets indésirables (2)
  • Cardio-vasculaires

- hypotension orthostatique,

- troubles de la conduction cardiaque

  • Métaboliques

- prise de poids

- avitaminose B=> stomatite, glossite, …

  • Autres

- hyponatrémie (ISRS),

- allergie, hépatites,

- accidents hématologiques,

- troubles sexuels,…

surdosage
Surdosage
  • Accidentelle ou volontaire (suicide)
  • Urgence médicale
  • Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire
  • Transfert en réanimation
  • Pronostic sévère : mortalité +++
interactions 1
Interactions (1)
  • Syndrome sérotoninergique (surtout IMAO et ISRS)
  • Apparition brutale, simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes  hospitalisation
    • Psychique : agitation, confusion, voire coma
    • Végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation
    • Moteurs : tremblements, myoclonies, rigidité, hyperactivité
    • Digestifs : diarrhée
slide36
Risque crise hypertensive (IMAO, IRSNa)

Sympathomimétiques: amphétaminique, décongestionnant nasal

attention à l’injection d'anesthésiques locaux associés à un vasoconstricteur adrénergique (dose élevée ou injection intravasculaire accidentelle)

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

Médicaments hyponatrémiants

Diurétiques, AINS

Millepertuis= inducteur enzymatique

Contraceptifs hormonaux, AVK, immunosuppresseurs…

Interactions (2)

contre indications pr cautions d emploi1
Contre-indicationsPrécautions d’emploi

 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

- aliments riches en tyramine (crises hypertensives),

- autres antidépresseurs,

- insuffisance hépatique

Tricycliques et apparentés (imipraminiques)

- glaucome, adénome prostatique

- infarctus du myocarde récent

  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

- hypersensibilité à l’un des produits

conclusion1
Conclusion
  • Antidépresseurs =>  neurotransmetteurs
    • IMAO et tricyliques
      •  non sélective monoamines
    • ISRS
      •  sélective 5HT
    • IRSNa
      •  sélective 5HT et NA
  • Traitement de la dépression
    • ISRS et IRSNa en première intention
  • Traitements non médicamenteux
    • Psychothérapie, électroconvulsivothérapie, millepertuis
classification1
Classification

 Benzodiazépines

  • Carbamates

Ex : méprobamate (Equanil®)

  • Antihistaminiques

Ex : hydroxyzine (Atarax®)

  • Autres anxiolytiques

buspirone (Buspar®)

étifoxine (Stresam® )

  • Autres hypnotiques

mélatonine (Circadin®)

benzodiaz pines plan
Benzodiazépines  Plan

Définition

Mécanisme d’action

Classification

Indications

Modalités de prescription

Effets indésirables

Surdosage

Interactions médicamenteuses

Contre-indications

Conclusion

43

d finition2
Définition

Propriétés communes des benzodiazépines :

  • Action anxiolytique (tranquillisant)
  • Action sédative et hypnotique
  • Action anticonvulsivante
  • Action myorelaxante
  • Action amnésiante (amnésie antérograde)

44

m canisme d action1
Mécanisme d’action
  • GABA : Neuromédiateur inhibiteur principal du SNC

45

classification 2 en fonction de la demi vie
Classification (2) : en fonction de la demi-vie

Demi-vie courte

midazolam (HYPNOVEL®)

Apparentés :

zolpidem (STILNOX®)

zopiclone (IMOVANE®)

  • Demi-vie intermédiaire
    • loprazolam (HAVLANE®)
    • oxazépam (SERESTA®)
  • Demi-vielongue
    • clorazépate (TRANXENE®)
    • diazépam (VALIUM®)
    • flunitrazépam (ROHYPNOL®)
    • bromazépam (LEXOMIL®)
  • alprazolam (XANAX®)
  • lorazépam (TEMESTA®)
  • tétrazépam (MYOLASTAN®)
  • clonazépam (RIVOTRIL®)

47

indications1
Indications

Anxiolytique, hypnotique, sédatif

Antiépileptique

Anesthésique

Myorelaxant

Prévention delirium tremens et sevrage alcoolique

48

pr m dication anesth sie
Prémédication anesthésie

Prémédication avant une anesthésie générale

BZD per os: la veille/une heure avant une intervention

Midazolam IV: prémédication au bloc opératoire

Prémédication avant anesthésie locale ou régionale

Au cabinet: BZD per os

A l’hôpital:BZD IV, IM ou per os

IM => midazolam

IV => midazolam +/- opiacé; propofol

49

modalit s de prescription1
Modalités de prescription

Durée la plus courte

Anxiolytiques : 12 semaines max

(sauf clorazépate : 4 semaines)

Hypnotiques : 4 semaines max

(sauf flunitrazépam : 2 semaines max, ordonnance sécurisée)

Posologie la plus faible

Réévaluation

Diminution progressive posologie => prévoir l’arrêt dès le début de la prescription

50

effets ind sirables
Effets indésirables

Somnolence (contre-indication à la conduite automobile et d’engin) => prévenir le patient

Amnésie antérograde

Absence de fixation mnésique

Accompagné de désinhibition et sensibilité à la suggestion (syndrome amnésie-automatisme)

Trouble de la coordination et du tonus musculaire => Chutes

Troubles du comportement, effets paradoxaux

Dépendance physique : tolérance, sd de sevrage

51

surdosage1
Surdosage

Symptômes

Dépression système nerveux central: somnolence, hypotonie  coma profond

Antidote = flumazénil (ANEXATE®)

Antagoniste spécifique récepteur GABA-A

Ampoules de 5 ml (0,5 mg)

Posologie initiale : 0,2 mg IV en 15 secondes

Dose totale maximale : 1 mg

52

interactions m dicamenteuses
Interactions médicamenteuses

Alcool

Autres médicaments sédatifs

Métabolisés par le CYP 3A4

Risque de surdosage avec les inhibiteurs CYP 3A4

alcoolisation aigue

antiH2: cimétidine, ranitidine (ex:  de plus de 30% des concentrations de midazolam par la cimétidine)

Macrolides: érythromycine, clarithromycine, josamycine

antifongiques imidazolés: itraconazole, kétoconazole

Diltiazem, vérapamil

Quelques associations contre-indiquées

53

contre indications
Contre-indications

Insuffisance respiratoire sévère

Apnée du sommeil

Professions à risque (conducteurs d’engins)

Myasthénie

Porphyrie

54

conclusion2
Conclusion

Nombreuses molécules

Indications variables

Bonne tolérance

Effets indésirables et interactions

Usage rationnel +++

55

classification2
Classification
  • Lithium (Teralithe®)
  • Normothymiques anticonvulsivants

=> Dérivés valproïques

    • Divalproate de sodium (Depakote®)
    • Valpromide (Depamide®)
    • Hors AMM: Acide valproïque (Depakine®)

=> Carbamazépine (Tegretol®)

hors AMM: Oxcarbazépine (Trileptal®)

=> Lamotrigine (Lamictal®)

  • Antipsychotiques atypiques
lithium 1ere intention du trouble bipolaire
Lithium : 1ere intention du trouble bipolaire
  • Mécanisme complexe et mal connu
  • Indication

Épisode maniaque ou hypomaniaque et prévention rechutes

  • Marge thérapeutique étroite
    • Dosages réguliers de la lithiémie
    • Risque de surdosage => nombreuses PE/CI et interactions (AINS)
  • Effets indésirables Li
    • Troubles neuropsychiques: sédation, tremblements, convulsions, spasmes faciaux et paralysies faciales transitoires (début traitement)
    • Troubles thyroïdiens
    • Troubles cardiaques graves
    • Troubles rénaux (diabète insipide néphrogénique)
    • Goût métallique, xérostomie
normothymiques anticonvulsivants
Normothymiques anticonvulsivants
  • Dérivés valproïques
    • Accès maniaque et prévention rechutes
    • EI: sédation, hépatite
  • Carbamazépine
    • Accès maniaque et prévention rechutes
    • EI: sédation, troubles hématologiques, atteintes cutanés (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson)
  • Lamotrigine
    • Prévention épisodes dépressifs
    • EI: atteintes cutanées +++ => syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson (surveillance cutanée,  progressive posologies)