הקשר בין דינאמיקת תאי הדם לסיכויי החלמה

1. סדנא לפרוייקטים הקשר בין דינאמיקת תאי הדם לסיכויי החלמה מגישים: רועי יצחק עדי שמידמן מנחה: פרופ' פייר זינגר בי"ח בילינסון

2. הקשר בין דינאמיקת תאי הדם לסיכויי החלמה • הרקע לפרוייקט – מצב קיים ומטרה • שלבי העבודה והכלים בהם השתמשנו • תוצאות והשימוש בהן • משימות עתידיות

3. מחלקת טיפול נמרץ כללימרכז רפואי רבין • המחלקה מטפלת בכ – 600 מטופלים בשנה • במחלקה מטפלים בחולים קריטיים לאחר זיהום קשה, טראומה, השתלה, ניתוח מורכב, חולים הנזקקים להנשמה מלאכותית ועוד... • אחראית בכל מחלקות ביה"ח לביצוע החייאה וייצוב חולים קשים

4. MetaVisionSuite • משפחת מערכות מידע קליני • פותחה ע"י חברתiMDsoft • סט כלים מקיף שתומך בתהליך עבודתם של העובדים הקליניים והאדמיניסטרטיביים. • איסוף, ניהול והצגת מידע • בארץ : מרכז רפואי רבין בפתח – תיקווה מרכז רפואי שיבא בתל – השומר • בעולם : בריטניה, איטליה, יפן, הולנד, נורווגיה, שוויץ ועוד....

5. MetaVisionSuite • איסוף ניהול והצגת מידע • המערכת קוראת אוטומאטית מידע מהמוניטור ומכונת ההנשמה המחוברים לחולה • מידע שמוכנס ידנית, פרמטרים המחושבים ע"י נוסחאות, נתוני מעבדה, נתונים ביוכימיים ועוד.... • מציגה את המידע בצורת גרפים • מרכזת את כל נתוני החולה לאורך כל תקופת האישפוז • בעזרתה ניתן להתחקות אחר מצב החולה

6. הצורך במחקר • כמות המידע שנאסף • המערכת מספקת כלי עזר לניתוח המידע אך לא מנתחת את התוצאות והפעולות שיש לנקוט בהתאם • יש צורך בכלי חישובי שיתן לרופאים הערכה לגבי מצבו של החולה ופרדיקציה לגבי סיכויי ההחלמה שלו • חשיבות המחקר – כלי תומך החלטה

7. הבעיה שנחקרה • מתוך הפרמטרים הרבים שנאספים ע"י המערכת בחרנו להתמקד בתאי הדם. • 3 קבוצות עיקריות: - תאי דם לבנים - תאי דם אדומים - טסיות • שלושת הפרמטרים האלו נלקחים מכל חולה בין 3 ל 4 פעמים ביום.

8. תאי דם לבנים • קיימים 5 סוגי תאים לבנים, וכולם משתתפים במערך ההגנה של הגוף מפני פולשים • נויטרופילים – בולעים ומעכלים בעיקר חיידקים ע"י פאגוציטוזה • אאוזנופילים – פעילים בתגובות אלרגיה ובתגובות נגד טפילים • באזופילים – קשורים בתגובות אלרגיה • מונוציטים – מתמיינים למקרופאגים, מגינים מפני פולשים ע"י פאגוציטוזה • לימפוציטים – בעלי פעילות ספציפית בזכות קולטנים שנמצאים בקרום התא. בתגובה לקשירת אנטיגן, מתמיינים לתאים פעילים המסלקים את האנטיגן מהגוף • במצב תקין: 4800 – 10800 WBC במ"ל

9. תאי דם אדומים • מכילים המוגלובין המשנע חמצן ופחמן דו חמצני בגוף • במצב תקין: 12-18 ג"ר המוגלובין ב 100 מ"ל דם

10. טסיות (תרומבוציטים) • המרכיב הקטן ביותר בין תאי הדם • משמשות את הגוף בתהליך קרישת דם ומניעת דימום • מופעלות במצב בו יש הפסקה ברציפות הרקמה • נצמדות אחת לשניה ליצירת תצמיד • משחררות חומרים המסייעים בהפעלת מערכת קרישת הדם • מהוות משטח עבודה שעל פניו מתרחשות ריאקציות של תהליך הקרישה • במצב תקין: 150-450 אלף טסיות במ"ל דם

11. מטרת המחקר • לגלות האם יש קשר בין מגמות מתמטיות של כדוריות דם לבנות, כדוריות דם אדומות וטסיות לבין סיכויי ההחלמה של החולה • פיתוח מודל על סמך ניתוח סטטיסטי של הנתונים הנאגרים במסד הנתונים של MetaVision.

12. העבודה חולקה לשני שלבים • שלב א' : מציאת מחזור יומי – התנהגות טיפוסית של שלושת המדדים לאורך שעות היממה • שלב ב' : מציאת קשר בין דינאמיקת המדדים לסיכויי החלמה

13. שלב א': מציאת מחזור יומי • מדגם של 20 חולים שנפטרו, 31 שהבריאו • השוונו את רמת RBC , WBC וטסיות לאורך תקופת האישפוז • מציאת התנהגות טיפוסית של המדדים לאורך שעות היממה • חלוקה א': יום ולילה • חלוקה ב': בוקר, צהריים, לילה

14. שלבי העבודה • שליפת נתונים מ MetaVision ופירמוט שלהם • הוצאת שלושה גרפים עבור כל חולה – גרף עבור כל פרמטר המציג את ערכיו לעומת הזמן ביממה (יום/לילה או בוקר/צהריים/לילה) • ניתוח ע"י SPSS

15. גרפים לדוגמא: רמות המוגלובין ביום לעומת בלילה רמות כדוריות דם לבנות ביום לעומת בלילה 1 = יום, 2 = לילה

16. SPSS ניתוח ע"י • כדי לוודא שאכן אין הבדל בין זמני היממה השתמשנו ב - testT עבור 6 פרמטרים: - ערכים אבסולוטים של שלושת המדדים - היחסים בן כל זוג מדדים T test – בודק האם יש הבדל מובהק בין 2 קבוצות נתונות.

17. תוצאות שלב א' • אין הבדל מובהק בין ערכי כל אחד מהפרמטרים בזמני היממה השונים • הסברים אפשריים: - החולים מורדמים רוב שעות היממה - החולים מקבלים עירויי דם שמשפיעים על רמת ההמוגלובין - החולים מקבלים תרופות שמשפיעות על המדדים

18. שלב ב': מציאת קשר בין דינאמיקת המדדים לסיכויי החלמה • מדגם של 20 חולים שנפטרו, 31 שהבריאו • השוואה בין דינאמיקת המדדים אצל חולים שהבריאו לעומת חולים שנפטרו • ניסיון למצוא כיצד מעידות מגמות המדדים על הטבה או החמרה במצב החולה

19. שלבי העבודה • שליפת נתונים מ MetaVision ופירמוט שלהם • עבור כל חולה – הוצאת גרף WBC וטסיות כנגד זמן האישפוז מטרת הגרפים: נסיון לראות בצורה גסה הבדלים בין שתי האוכלוסיות • הכנת טבלאות עבור ההשערות מהשלב הקודם (הכנה לSPSS ) • בדיקת מובהקות ההשערות בעזרת SPSS • בדיקת יכולת ניבוי בעזרת מבחן ריגרסיה לוגיסטית • בניית רשת נוירונים המתבססת על ההשערות שאומתו

20. חולה שהבריא חולה שהבריא כחול - טסיות , WBC - ורוד

21. הטבלאות שהוכנו עבור כל תקופת האישפוז: • טבלת ערכי טסיות מקסימאליים • טבלת ערכי טסיות מינימאליים • טבלת ערכי כדוריות דם לבנות מקסימאליים • טבלת ערכי כדוריות דם לבנות מינימאליים אותן 4 טבלאות הוכנו גם עבור הרבע האחרון של האישפוז

22. טבלת ערכי טסיות מקסימאליים * * מספר רשומות לדוגמא ** בניבוי: ערך יום אחרון ותק' האישפוז עד כה

23. SPSS בעזרת T test • T test למציאת הבדלים מובהקים בין שתי האוכלוסיות • בטבלה תוצאותLevene’s Test for Equality of Variance • F = מדד של מובהקות • תוצאות : קיים הבדל מובהק בין חיים למתים בכל הפרמטרים שנבדקו בטבלה זו

24. תוצאות אחוז מתק' האישפוז עד כה שעבר עד קבלת ערך טסיות מקסימאלי • אצל החולים שהבריאו הערך המקסימאלי מתקבל בד"כ בסוף • אצל החולים שנפטרו לא. נפטרו הבריאו

25. תוצאות • באותה הצורה ניתן לראות את ההבדל גם עבור מספר הימים בין סוף האשפוז ליום בו התקבל ערך מקסימאלי לטסיות: נפטרו הבריאו

26. תוצאות • השינוי באחוזים בין הערך המקסימאלי לערך האחרון נפטרו הבריאו

27. תוצאות • אצל החיים ערך המקסימום של הטסיות מתקבל בד"כ בסוף, אצל המתים אין זמן בולט • אצל החיים ניכרת ירידה קטנה יחסית בין הערך המקסימאלי של הטסיות לערך האחרון • אצל 100% מהמתים ערך הטסיות המינימאלי התקבל בסוף • אצל החיים היה שינוי גדול יותר מהערך המינימאלי לערך האחרון • תוצאות אלו אוששו את ההנחה הראשונית שלנו לגבי הטסיות

28. תוצאות עבור הרבע האחרון של האישפוז: • גם כאן התקבלו תוצאות שהראו על הבדלים מובהקים בין החולים שהבריאו לחולים שנפטרו • אצל חולים שנפטרו: הערך המקסימאלי של כדוריות דם לבנות התקבל מספר ימים לפני המוות • לעומת זאת: בערך המינימום של כדוריות דם לבנות לא נמצא הבדל מובהק בין המתים לחיים

29. טבלת מגמות* נמצאו קווי מגמה (ריגרסיה) עבור הטסיות ועבור כדוריות הדם הלבנות מנקודת המקסימום של הטסיות = R^2 עד כמה קו המגמה מייצג באמת את הגרף *מספר רשומות לדוגמא

30. טבלת מגמות • אותה טבלה הוכנה גם עבור: - ערכי טסיות מינימאלים - ערכי כדוריות דם מקסימאליים - ערכי כדוריות דם מינימאליים

31. דוגמאות חולה שהבריא חולה שניפטר השיפוע הוא 9.98-R^2 = 0.74עבור טסיות מימין: השיפוע הוא 0.33R^2 = 0.32WCC עבור השיפוע הוא 22.76R^2 = 0.82עבור טסיות משמאל: השיפוע הוא 0.84-R^2 = 0.49 WCC עבור

32. מבחן ריגרסיה לוגיסטית • משמש לניבוי • הסיכוי להשתייך לקבוצה מסויימת הוא קומבינציה לינארית של מספר תכונות • המשוואה הליניארית המתקבלת: log(p)=A+B*X1+C*X2… • B, A ו – C הם מקדמים שמתקבלים ע"י הריגרסיה • ה X – ים הם תכונות נבחרות • אם P שמתקבל עובר סף מסויים - הפרט שייך לקבוצה אחת ואם לא - יהיה שייך לקבוצה שניה

33. מבחן ריגרסיה לוגיסטית • ביצענו שני מבחני ריגרסיה לוגיסטית: • באחד השתמשנו בטבלת המגמות (2^R , שיפועים...) • בשני צעדים הגענו לאחוזי ניחוש של 89.7% • הערכים: שיפוע WCC בקו מגמה המתחיל בטסיות מקסימליות ושיפוע טסיות בקו מגמה שמתחיל בטסיות מינימאליות

34. מבחן ריגרסיה לוגיסטית • במבחן השני הוספנו שני פרמטרים המציינים האם ערכי המינימום או המקסימום של הטסיות התקבלו בסוף • התוצאה: 92.3% ניבוי נכון • הערכים שנתנו את הניבוי: • האם מינימום הטסיות בסוף • שיפוע קו המגמה של WCC מנקודת התחלה של טסיות מינימאליות. • מסקנה: ניתן לנבא ע"פ פרמטרים אלה

35. נוירון • תא המסוגל להעביר אותות עיצביים • מורכב מגוף התא המכיל גרעין, אליו נכנס עץ דנטריטים שקולטים אותות חשמליים • לכל קלט יש משקל המבטא את מידת ההשפעה שלו על הפלט הסופי • כל קלט מוכפל במשקל שלו, אם סכום הקלטים המשוקללים עולה על ערך סף מסויים ייצא סיגנל של פלט • הפלט עובר מגוף התא דרך סיב ארוך הקרוי אקסון • הנוירונים מסודרים כרשת: הפלט של נוירון אחד הוא פלט של נוירון אחר

36. רשת נוירונים • תחום מחקר העוסק בחקר מערכות מורכבות בעלות יכולת חישובית גבוהה • הלמידה: ככל שמסלול מסויים יותר בשימוש – חוזק הקשר גדל ומקבל משקל גדול יותר. • קשרים אחרים שנתנו קלט רנדומאלי שלא תרם לנו יחלשו. • הלמידה במודל הממוחשב: מריצים דוגמא מקבלים פלט כלשהו, אם זה לא הפלט הרצוי מתחילים לשנות את המשקולות. התהל' מתכנס אל הפלט והמשקולות הרצויים.

37. NuExpert • מערכת הבנויה סביב מנוע של רשת נוירונים • נבנתה ע"י חברה בשם Technology Exponent • לומדת דוגמאות ובעזרתן עוזרת בקבלת החלטות • 2 שלבי עבודה: • 1. קונפיגורציה ולימוד: הגדרת הקלטים יצירת הדוגמאות ללימוד לימוד • 2. שלב ההערכה: הכנסת קלטים שלא שימשו בשלב הלמידה ובדיקת התשובות המתקבלות ע"י המערכת

38. ניבוי ע"פ מגמות מטסיות מקסימאליות ומינימאליות neuron Max plt R^2 neuron neuron Max plt slop neuron Max plt wcc R^2 neuron neuron Max plt wcc slop neuron neuron survival neuron Min plt R^2 neuron neuron Min plt slop neuron neuron Min plt wcc R^2 neuron Iterations=431245 Training Error=0.0009999999 Min plt wcc slop neuron

39. שלב הלימוד • 42 רשומות אימון • Iterations = 431245 • Training Error = 0.0009999999

40. בדיקת הרשת נתונים אלו נלקחו מחולה שהבריא ואכן התוצאה שהתקבלה היא 0.9999 שזוהי טעות של 5-^10* 2.38 נבדקו 10 פרטים הטעות הממוצעת: 4-^10* 5.94

41. המשך העבודה • בדיקת רשתות נוירונים נוספות שנבנו: - ניבוי ע"פ מגמות מ WCC מינימאליות ומקסימאליות - ניבוי ע"פ מגמת הערך האחרון (לפניו ירידה/עליה/plato , עבור על פרמטר, גלובאלית ולוקאלית) • שילוב רישתות הנוירונים לרשת אחת • לימוד ובדיקה הרשת ע"י מדגם גדול יותר

42. תודות • פרופ' פייר זינגר • ד"ר אלעד גרוזובסקי • גב' רחל לוי דרומר