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抗原受体基因及多样性的产生

抗原受体基因及多样性的产生. BCR TCR. （ H 链 L 链）. 10 14. Ag. 10 n. （ 链链 或链链）. 10 16. 10 14 多肽链. 遗传？. 10 14 基因. 基因突变？. 后天产生. 基因重排组合多样性. Yes. 一 . BCR 基因及其表达. （一）胚系基因. ( 胚胎细胞的基因 ). V 区 C 区. V 、 D 、 J 片段. H L. 胚系状态 BCR 基因. C. （未分化 B 细胞）. V 区 C 区. V 、 J 片段. C. 基因片段间由无编码意义的内含子所隔开.

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抗原受体基因及多样性的产生

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Presentation Transcript

  1. 抗原受体基因及多样性的产生

  2. BCR TCR （H链L链） 1014 Ag 10n （链链 或链链） 1016 1014多肽链 遗传？ 1014基因 基因突变？ 后天产生 基因重排组合多样性 Yes

  3. 一. BCR基因及其表达 （一）胚系基因 (胚胎细胞的基因) V区C区 V、D、J片段 H L 胚系状态BCR基因 C （未分化B细胞） V区C区 V、J片段 C 基因片段间由无编码意义的内含子所隔开 分隔状态的胚系基因 （无转录活性） 基因重排 功能基因 （有转录活性）

  4. （二）基因重排 （形成功能基因） V…D…J…C H链为例 V…DJ…C VDJ…C VDJC 随机重排可形成的多样性为65276=10530

  5. VH基因的重排可诱导VL基因的重排 V…J…C VJ…C VJC

  6. （三）基因重排的实现 一组特异性重组酶： 识别 重组信号序列（RSS） 切除 被选片段之间的DNA序列 重新连接 被选片段

  7. （四）BCR多样性产生的机制 1. 组合造成的多样性 重排多样性 VH=6527 6=10530 V=40 5=200 V=30 4=120 H链、L链配对的多样性 10530 200 120=2.5 108

  8. 2. 连接造成的多样性 不精确连接 （核苷酸丢失） N区核苷酸插入 （只发生在H链） 重组酶将选定片段间DNA切除 末端转移酶将核苷酸加至N断端 重新连接后插入的核苷酸称为N区 结果： 连接部氨基酸变化 连接部以后编码改变 GGC GTC GCG GAT ATC TAT GTA ACGT

  9. 3. 体细胞高频突变 成熟B细胞 （基因已重排形成功能基因） 抗原、Th、CK 活化、增殖、分化 （生发中心） V区发生高频率的突变 各种亲和力BCR的B细胞（升高和降低） 选择 高亲和力BCR的B细胞

  10. （五）BCR多样性和CDR3 VH VL 骨架区 V V V V V V 体细胞高频突变 CDR1 CDR2 CDR3 VDJ VJ 重排、连接、突变 多样性主要发生在CDR3 对BCR的特异性和多样性影响最大的是CDR3

  11. （六）BCR基因表达的一些特点 1. 等位排斥和同种型排斥 重排表达（随机） H 16号染色体  2号染色体 22号染色体 1对 1对 1对 1条 1条 1条 只表达1条（非随机） 等位排斥 同种型排斥 结果：保证1个B细胞 只产生1种特异性的BCR和抗体

  12. 2. Ig类别转换 （转类） IgM 成熟B 抗原、Th、CK 活化、增殖、分化 CK IgG或IgA或IgE 浆细胞 （特异性不改变）

  13. 机理： VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2 C基因片段之间的再次重排， 由基因片段前的转换区介导 （Switch region, S区） VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C2

  14. 3. 膜型Ig和分泌型Ig 由Ig基因在转录、加工中造成 VDJC-SC-MC 转录 VDJCSC VDJC-SC-MC （分泌型） RNA加工 VDJCMC （膜型）

  15. 二. TCR基因及表达 已表达的抑制未表达的 或只表达一种， （一）胚系基因和基因重排     V D J C 70-80 52 12 4 2 3 61 13 5 3 1 2 2 1

  16. 胚系基因

  17. 重排过程与BCR相似 基因先重排 DJ VDJ VDJC 促进基因重排 VJ VJC

  18. 基 因 重 排

  19. （二）TCR多样性产生的机制 与BCR类似 无体细胞高频突变，N区插入较多 1. 重排多样性 2. 链和链配对多样性 3. 不精确连接 4. N区核苷酸插入 （ 、链均发生）

  20. （三） TCR多样性与CDR3 CDR1 CDR2 CDR3 识别MHC V + 连接 + N插入 VJ或VDJ 识别Ag肽 CDR3决定TCR的特异性和多样性

  21. 三. T、B细胞的分化成熟 多能造血干细胞 骨髓 淋巴样干细胞 （Pro-T、B） 祖T 祖B 骨髓 或胸腺 前T 前B （Pre-T、B） 成熟T 成熟B 外周淋巴循环

  22. （一） T细胞的分化成熟 表达功能性TCR 获得MHC限制 形成自身耐受

  23. DN T细胞 DP T细胞 SP T细胞 双阴性期 双阳性期 单阳性期 外周T细胞库 CD4+CD8— 或CD4—CD8+ CD4—CD8— CD4+CD8+ 对自身耐受 前TCR （TCR 、pT) 获MHC限制 功能性TCR TCR 、  基因重排 基因重排 阳性选择 阴性选择

  24. 胸腺皮质， 胸腺上皮细胞 阳性选择： CD4+CD8+ T 能与自身MHC-肽适当亲和力结合 不能或亲和力过高 MHC I类分子 结合 MHC II类分子 结合 凋亡 克隆清除 CD4-CD8+ T CD4+CD8- T 结果：赋予成熟T细胞识别自身MHC分子的特性 （MHC限制）

  25. 皮髓质交界处 阴性选择： 阳性选择后的SP T细胞 高亲和力识别自身肽-MHC 其它 胸腺DC、M表面自身肽-MHC 克隆清除或无能 继续发育成熟 结果： 清除自身反应性T细胞克隆（获得自身耐受）

  26. （二）B细胞分化成熟 大前B 小前B 未成熟B 成熟B 祖B BCR （mIgM） 功能性BCR Pre BCR （mIgM、mIgD） （链、SL) 合成L链 接受抗原刺激 克隆清除

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