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Presentation Transcript

  1. Références Bibliographiques • Rossi Se, Erasmus Jj, Mcadams Hp, Sporn Ta, Goodman Pc. • Pulmonary drug toxicity: Radiologic and pathologic manifestations. Radiographics 2000; 20:1245-59 • Morelock Sy, Sahn Sa. • Drugs and the pleura. • Chest 1999; 116:212-21 • Mapp Ce, Boschetto P, Maestrelli P, Fabbri Lm. • Occupational asthma. • Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:280-305 • Camus Ph, Foucher P, Bonniaud Ph, Ask K. • Drug-induced infiltrative lung disease. • Eur Respir J Suppl 2001; 32:93s-100s

  2. Poumon et toxiques • Accès pulmonaire des toxiques • Gaz, aérosols • effets irritants et toxiques • effets systémiques par absorption muqueuse • voie systémique (IM, IV, per os) • tout le débit cardiaque • fixation et métabolisme pulmonaire parfois spécifiques • susceptibilité cellulaire • voie pleurale par injection intra-pleurale • Fréquence • probablement sous estimée • exposition majeure du poumon sur ses deux versants • très nombreux médicaments impliqués • très nombreuses présentations cliniques

  3. Modèle du poumon à la Bléomycine • Modèles animaux • toxicité directe : in vivo et in vitro • grand nombre de médiateurs solubles (protéines sériques, MDO, cytokines, dérivés de l’acide arachidonique) • rôle central du macrophage • anticorps anti-TNFa bloque la fibrose • Chez l’homme • Macrophages alvéolaires in vitro libèrent des médiateurs • TNF précoce • IL1 plus tardif • Pas d’IL6, ni PGE2 • Diminution des capacités de production MDO • Lésion majorée chez fumeur, ventilé, radiothérapie

  4. Thésaurismose, Réaction inflammatoire, Mécanismes immuns Modèle du poumon à l’Amiodarone (1) Drogue amphiphile utilisée comme anti-arythmique Rôle majeur du LBA dans la compréhension de la maladie Accumulation pulmonaire de l’amiodarone et de la déséthylamiodarone Augmentation des métabolites dans le LBA si lésion Macrophages alvéolaires spumeux Modification des phospholipides alvéolaires Inhibition des phospholipases A1, A2 et C Altérations non discriminantes Alvéolite de nature discutée Macrophagique et à polynucléaires neutrophiles augmentation de TNF et IL6Lymphocytaire associée à une augmentation des mastocytes, basophiles et plasmocytes Augmentation des CD8+ et diminution CD4/CD8 Pas d’expression du CD11B Cellules activées (HLADR et récepteur IL2) Modifications spécifiques du poumon : mécanisme d’hypersensibilité ? (disparaît à l’arrêt du médicament)

  5. Thésaurismose, Réaction inflammatoire, Mécanismes immuns Modèle du poumon à l’Amiodarone (2) Anomalies immunitaires à médiation humorale Augmentation de la concentration d’albumine dans le lavage avec une concentration plus importante d’IgG et d’IgM Présence d’IgG dirigées contre des antigènes pulmonaires autologues Dépôt granulaire d’IgG et de complément Anticorps anti-amiodarone en cas de pneumopathie Pathologie auto-immune ? Il existe donc une co-existence d’altération métabolique du recrutement et de l’activation de cellules inflammatoires du recrutement et de l’activation de cellules immunes Différences entre les modèles animaux et l’atteinte humaine. Susceptibilité génétique chez le rat.

  6. Alvéolite lymphocytaire de spécificité démontrée Pneumopathie à la minocycline (antibiotique) augmentation des lymphocytes CD8 et D44 dans le LBA. Lymphocytes ayant une activité lytique en présence de l’antigène sur le macrophage alvéolaire. Méthotrexate et BCG hyperlymphocytose CD4 associée à une réaction granulomateuse. Pneumopathies radiques alvéolite à CD4 présente également dans le poumon controlatéral.

  7. Atteinte bronchique prédominante • Cette atteinte iatrogènique se caractérise par un trouble ventilatoire obstructif qui peut être lié à 3 mécanismes différents : • une action pharmacologique directe (bêtabloquant) • la libération de médiateurs biologiques • une irritation locale

  8. Asthme à l’Aspirine (1) Généralités Manifestation clinique sans relation avec la dose. Prévalence au cours de l’asthme : 4 à 20 % HLA II DQ-w2 30 à 40 ans Asthme persistant Diagnostic Le diagnostic repose sur l’interrogatoire Tests cutanés sont souvent négatifs Pas de test in vitro Test de provocation si le VEMS > 70 % (danger) par voie orale ou par inhalation (Lysine Aspirine). Un test de provocation nasale a été proposé mais reste à évaluer.

  9. Asthme à l’Aspirine (2) Physiopathologie inhibition de la cyclo-oxygenase : déviation vers la voie de la 5-Lipoxygenase avec formation de LTD4 très bronchoconstricteur. Arguments : AINS inhibant in vitro la cyclo-oxygenase provoquent des crises. Risque plus élevé si l’activité inhibitrice est forte désensibilisation croisée avec AINS inhibant la cyclo-oxygenase AINS provoquent in vitro et in vivo une augmentation de la production de leucotriènes (intérêt de la mesure de LTE4 dans les urines) et diminuent la production de prostaglandines E2. Source cellulaire de leucotriènes reste débattue Autres hypothèses : sensibilité bronchique accrue aux leucotriènes Infection virale prolongée

  10. Asthme à l’Aspirine (3) Réactions croisées Intolérance croisée aspirine et autres AINS Réactions croisées avec : la tartrazine (aliments) les dérivés de la pyrazolone diphosphonates corticoides IV (hemisuccinate d’hydrocortisone, methylprednisolone) Désensibilisation et traitement éviction de l’aspirine ! désensibilisation par doses croissantes. Effet inconstant antagonistes des récepteurs des leucotriènes inhibiteurs de la 5-lipoxygenase

  11. Médicaments cardio-vasculaires Bèta bloquants diminution du VEMS : 5 à 50% chez l’asthmatique, 5 à 10% chez BPCO, sans effet chez le sujet sain réponse + au carbachol = risque élevé de bronchospasme au - danger des collyres (baisse du VEMS chez 60% des asthmatiques) Mécanismes : action directe sur les récepteurs 2 rare réaction anaphylactoïde augmentation de la libération de médiateurs et majoration de la sensibilité bronchique (diminution de l’AMPc) Autres médicaments dipyridamole : bronchospasme parfois sévère chez 0,15% des sujets traités. Sulfate de protamine : réaction anaphylactoïde. Intérêt de l’hexadiméthrine

  12. Autres atteintes bronchiques prédominantes Paramimétiques bronchoconstriction et hypersécrétion muqueuse agonistes muscariniques (acétylcholine, pilocarpine) agonistes nicotiniques (curarisants) Paramimétiques indirects (réserpine, guanéthidine) Thérapeutiques inhalées isethionate de pentamidine : 26 à 34% des sujets sprays : effet du gaz associé à un agent dispersant (acide oléique) Agents anti-néoplasiques mitomycine C et vindesine : effet lié à l’alcaloïde de la pervenche immunothérapie par IL-2 IV Inhibiteurs de l’enzyme de conversion 10 fois moins fréquent que la survenue d’une toux dans les 15 premiers jours de traitement

  13. Toux iatrogéniques Inhibiteurs de l’enzyme de conversion Principales causes des toux iatrogéniques Incidence varie entre 3 et 20% plus fréquent chez la femme pas plus fréquent chez l’asthmatique délai d’apparition : 1 semaine à 6 mois réversible à l’arrêt Physiopathologie Hyperréactivité bronchique : test à la métacholine souvent positif Augmentation de la libération de kinines, substance P et prostaglandines (PGE2). Effet des AINS Mécanisme génétique : polymorphisme I/D du gène de l’enzyme de conversion. Controversé

  14. Bronchiolites iatrogéniques (1) Bronchiolites oblitérantes avec TVO rares mais souvent graves fibrose concentrique sous muqueuse Post-transplantation (moelle, poumon) D-Penicillamine dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Effet du médicament sur les mécanismes de réparation dyspnée progressive sans toux ni bronchorrhée Syndrome obstructif aspect particulier en TDM (mosaïque)

  15. Bronchiolites iatrogéniques (2) Bronchiolite proliférative avec pneumonie organisée Principaux médicaments responsables : Amiodarone Bléomycine Sels d’or Sulfasalasine Induction possible par une radiothérapie Syndrome pseudo-grippal avec dyspnée et altération de l’état général Trois types d’atteinte radiologique: opacités alvéolaires multiples non systématisées et migratrices forme infiltrative diffuse forme pneumonique Syndrome restrictif Réversible avec l’arrêt du médicament

  16. Altérations de la transmission neuro-musculaire Altération de la propagation des potentiels d’action le long des axones moteurs Inhibition de la synthèse ou de la libération de l’acetylcholine à la jonction neuro-musculaire Compétition avec l’acetylcholine au niveau de ses récepteurs Altération de la création ou de la propagation du potentiel d’action au niveau musculaire Altération du couplage excitation-contraction

  17. Atteintes musculaires intrinsèques Corticoides décrit en 1968 Surtout corticoides fluorés car fixation sur un des deux types de récepteur qui active protease myo-fibrillaire responsable du catabolisme. Formes aiguës rares. Formes chroniques où l’atteinte respiratoire n’est pas au premier plan mais n’est pas sans conséquence (BPCO) Plusieurs travaux démontrent une atteinte des muscles respiratoires avec récupération à l’arrêt du traitement Hypophosphorémies

  18. Atteintes centrales Médicaments neurotropes Alcalose métabolique Oxygène Effet de médicaments sur les troubles du sommeil

  19. GENE-ENVIRONMENT INTERACTIONS IN ASTHMA AND OTHER RESPIRATORY DISEASES Steven R. Kleeberger and David Peden Annu. Rev. Med. 2005. 56:383–400