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Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1 , 1–11

Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1 , 1–11. Cœur et FQ. Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : Lomefloxacine Moxifloxacine Levofloxacine Ciprofloxacine norfloxacine. Cœur et FQ.

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Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1 , 1–11

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Presentation Transcript

  1. Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1, 1–11

  2. Cœur et FQ • Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : • Lomefloxacine • Moxifloxacine • Levofloxacine • Ciprofloxacine • norfloxacine

  3. Cœur et FQ • Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : • Lomefloxacine - • Moxifloxacine ++ • Levofloxacine + • Ciprofloxacine + • norfloxacine +

  4. Le risque de rupture tendineuse sous FQ est (vrai ou faux ?) : • Plus élevé chez les sujets les plus agés • Non influencé par la prise de corticoïdes • Plus élevé sous ofloxacine que sous ciprofloxacine

  5. Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids • Etude cas-témoins : 1367 cas, 50000 témoins • Résultats : OR rupture tendineuse • Exposition aux FQ : 4,3 • > 60 ans sans corticoïdes : 5,3 • > 60 ans + corticoïdes : 17,5 • 60-79 ans : 6,4 • >80 ans : 20,4 • >60 ans : • Ofloxacine 28,4 • Norfloxacine 14,2 • Ciprofloxacine 3,6 Van der Linden PD et al. Arch Intern Med, 2003

  6. Toxicité des fluoroquinolones … • Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca) • Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin] • Interactions: inhibition Cyt P 450 • Toxicité SNC (recepteur GABA) • Gastrointestinale • Cartilage • Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA) • Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine, • Moxifloxacine] • Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]

  7. Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, moxifloxacine) sont plus actives que les anciennes sur (VRAI ou FAUX) : les streptocoques les entérobactériesPseudomonas aeruginosaBacteroides fragilisLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniaeChlamydiae pneumoniae

  8. In vitro activity of quinolones

  9. FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS Inhibition multiplication/pas de mutation Multiplication et mutations possibles T>CMI Inefficacité anti-bactérienne

  10. Pharmacodynamie des fluoroquinolones in vitro Log10 CFU/mL 9 Tobramycine Ciprofloxacine Ticarcilline 8 7 6 5 Control 4 0.25 MIC 1 MIC 4 MIC 3 16 MIC 64 MIC 2 Time (h) 0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8 Leggett et al. Scand J Infect Dis, 1990 B Fantin

  11. Paramètre PK/PD prédictif de l’activité de la ciprofloxacine chez 74 patients avec infections respiratoires basse sévères % de succès Forrest et al., AAC 1993 B Fantin

  12. Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies àP. aeruginosa Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 8 ou ASC/CMI > 123 . Zelenitzky et al, JAC 2003 B Fantin

  13. Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa (> 1800 mg) CA-SFM: cc : 1 µg/ml Zelenistsky et al., AAC 2005 B Fantin

  14. Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions • Concentration et dose-dépendance • Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité • Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo: • Pic/CMI > 12 • ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation • Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité d’atteindre lacible. B Fantin

  15. Fluroquinolones : données pharmacocinétiques SoucheR >2 mg/l

  16. ?????.......

  17. Classez par ordre d’activité croissante sur S. pneumoniae les fluoroquinolones suivantes : Ofloxacine Lévofloxacine Gemifloxacine Ciprofloxacine Moxifloxacine

  18. Nouvelles fluoroquinolones « respiratoires »: POURQUOI ? • La « valeur ajoutée » des nouvelles fluoroquinolones • 1/ Spectre d ’activité intrinsèque: Sp multirésistant, Haemophilus bêta lact +, Lp et autres atypiques, M.catarrhalis, SDMS, BGN • SECURITE EN PROBABILISTE • 2/ Qualités pharmacocinétiques: biodisponibilité : IV = orale, demi-vie longue, diffusion et concentration tissulaire +++ • FACILITES D ’ADMINISTRATION • L ’opportunité d ’une réelle diversification de prescription/pression AB: regain de sensibilité …

  19. Nouvelles fluoroquinolones • Classe à risque d ’effets indésirables … rares mais graves …. réfléchir aux bénéfices/risques pour chaque molécule = est ce le problème? • Impact en terme écologique: flore oro-pharyngée, digestive, cutanée, S. pneumoniae ….

  20. Paramètres PK/PD d’activité in vivo des fluoroquinolones anti-pneumococciques Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = 10/15 et AUC/CMI = 50 à 150 D’après Hansen, AAC 2004

  21. Quinolones antipneumococciques : concentrations sériques et pulmonaires au pic Adapté de Ball P. In : Hooper DC, Quinolone Antimicrobial Agents, ASM 2003

  22. Résistance/pneumocoque (CMI > 2 mg/l péni et > 4 mg/l AMOX/CTX/CRO) / poumon/adultes ….(CNR, E.Varon 2007) Pénicilline≈ 4,2% Amoxicilline ≈ 0,7% CIIIG anti-Sp (CTX/CRO)≈ 0% Macrolides ≈ 50% Sp et > 80% si Sp péni I/R FQ anti-Sp (LVX/MXF)≈1/2%( mais réservoir de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, efflux ≈ 3% … résistance) Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine ≈ 0%

  23. Prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle de non-infériorité moxifloxacine ( 400 mg/j)IV/PO vs levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 g/j) Seulement 10% de patients hospitalisés en Réa … 55% de patients hypoxémiques (PaO2 < 60 AA)… CID 2008; 46:1499-09 moxi

  24. Et en REA …. Chest 2005 • Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM (50%) par manque de puissance (≈ 70 pts /Gr)….mortalité de 15/25% Pas de monothérapie par FQ anti-Sp dans PAC « de REA »

  25. Utilisez-vous une fluoroquinolone pour une infection respiratoire à pneumocoque de l’adulte dans ce cas ?  Norfloxacine R Ciprofloxacine R Lévofloxacine S Moxifloxacine S

  26. Nouvelles fluoroquinolones: Sp et impact clinique de la résistance = OUI … • Echecs cliniques et bactériologiques documentés nombreux (lévofloxacine) • Emergence de souches résistantes sous traitement sub-optimal et dans des conditions épidémiologiques particulières (lévofloxacine) (mutants de 1er niveau existants +++)

  27. Echecs de traitement de PAC • Patients non préalablement exposés aux fluoroquinolones • Patients préalablement exposés aux fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de souches de sensibilité diminuée aux FQ : • ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ) • ParC (Bas niveau de résistance aux FQ) • GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ) Davidson R, NEJM 2002; 346 : 747-750 Ross JJ, NEJM 2002; 347 : 65-66 Perez-Trallero, EID 2003; 9 : 1159-62 Anderson KB, CID 2003; 37 : 376-81

  28. Pathogènes liés aux cellules: vrai ou faux ? • Toutes les FQ ont la même activité sur les pathogènes liés aux cellules • Ceci n’est vrai que pour Legionella • La moxifloxacine est la plus active sur mycoplasme et Chlamydia • La ciprofloxacine est la moins active sur Mycoplasme. • Aucune fluoroquinolone n’est aussi active que l’érythro sur mycoplasme

  29. « Atypiques »

  30. ???????.........

  31. L P

  32. Legionella pneumophila • Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, carbénicilline, uréido-pénicilline (β-lactamase) • Actuellement pas de résistance acquise en France • Macrolides • Fluoroquinolones • Rifampicine Stout, IJAA 2005

  33. Légionellose: Macrolides ou quinolones? • Meilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvelles quinolones • Meilleure activité pour les nouveaux macrolides • Azithromycine supérieure aux autres macrolides • Nouvelles quinolones montrent une meilleure clearance bactérienne (modèles animaux) • Inflammation: inférieure pour azithromycine et supérieure pour erythromycine, intermédiaire avec FQ • Plus grande rapidité d’apyrexie avec FQ vs macrolides

  34. CID, 2005, 40: 800-6

  35. Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée > monothérapie??? • Macrolide + rifampicine: traitement standard • Synergie macrolide + fluoroquinolone (in vitro, modèles…) • Antagonisme in vitro Fluoroquinolone + rifampicine … • Risque de hépatotoxicité réversible avec rifampicine • Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la combinaison pefloxacine et erythromycine • Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide ou rifampicine les 5 premiers jours(Consensus 2006)

  36. Fluoroquinolones anti-pneumococciques et PAC: oui...non?? • NONcar: • Pas d’impasse thérapeutique avec les B-Lactamines • Pas de supériorité d ’efficacité dans les essais cliniques • Tolérance • Coût • Réservoir de souches « bas niveau ParC » déjà présent…..résistance • Echecs cliniques et émergences de souches résistantes sous Tr sub-opt • Impact en terme écologique (flores, Sp…?) • « FQ for respiratory infections.Too valuable to overuse »JH Williams CHEST 2001; 120: 1771-5

  37. Nouvelles FQ anti-pneumococciques: OUI = laquelle et quand? • « La meilleure »: CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutants de 1er niveau/dose de charge • PAS si: Ttr antérieur par FQ (3 mois) /BPCO (colonisation-infections récurrentes)/nosocomiale/nursing home • Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêta-lactamines…. • Allergie grave aux B-Lactamines • Avantage d’une monothérapie vs bithérapie en REA? …. • Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB Conc-dépendant = « high dose-short course »: 5j)….qualité de vie…

  38. Traitement PAC sévère (Conf Cons 06)

  39. Si association probabiliste avec Beta-lactamine dans PAV tardive: aminoside ou fluoroquinolone? • Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité: FQ > aminosides • Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries, P.aeruginosa: aminosides > FQ  épidémiologie locale • Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0 • Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles avec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connus • Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-day » /Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle toxique)/éviter association avec médicaments néphrotoxiques /IRA/choc/age/vanco; FQ: impact écologique/résistance … • Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine 1500 mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 euros …. mais association courte: 3 à 5 jours quelque soit la bactérie

  40. Paramètres pharmacodynamiques des FQ • Peu sensibles à l ’effet inoculum (aminosides aussi) • Effet post antibiotique court = pas de « once a day » • Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les BGN en phase de croissance lente ou stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes à un matériau inerte • Augmentation des CMIs des FQ à pH acide (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, Mg à concentration élevée • Augmentation des concentrations dans le poumon infecté • Diminution de la libération d ’endotoxine….

  41. P. aeruginosa http://www.onerba.org

  42. S. pneumoniae : impact des mécanismes de résistance Varon et al., AAC 1999 ; Houssaye et al, AAC 2002 R si CMI > 2 mg/l …

  43. S. pneumoniae : résistance aux FQ (IRBA) en France A détecter sur l’antibiogramme à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM) Varon et al. Ricai 2005

  44. Hoiby, Lancet 1997

  45. 100 25 Fluoroquinolone AUC/MIC90ratios for S. pneumoniae Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998 (abstract F-87)Turrnidge. Drugs 1999; 3(suppl 2):29–36

  46. Chest 2005 Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO) moxifloxacin is equivalent to IV ceftriaxone plus twice daily IV/PO levofloxacin in the treatment of severe community-acquired pneumonia requiring hospitalization: the MOTIV study A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau, T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri ECCMID 2006

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