まずはわかりやすい話から

1. まずはわかりやすい話から

2. そばに関するあなたの立場は？ • そばが好き・嫌い • そば評論家 • そば作りが得意 • そば屋をやりたい • そば屋の営業を許可する

3. 薬の話もわかりやすく

4. 薬に関するあなたの立場は？ • 薬を飲む • 薬を処方する • 薬を調剤する • 薬を開発する • 製薬会社を経営する • 薬を承認する

5. 患者さんに薬を届けるには？

6. 薬が届くまでエンドユーザーが知らなくていいのか？薬が届くまでエンドユーザーが知らなくていいのか？ • 薬という“物”が作られる • 薬が試される • 試された結果が出る • その結果が検証される • 薬が承認される • 売り出される

7. 薬に関してあなたの知っていること • 薬理学 • 生化学 • 毒性学 • 吸収・代謝・排泄 • 臨床試験 • 生物統計

8. あなたが知らないかもしれないこと • GPM • GCP • 医師主導治験 • 薬事法 • 治験届 • 承認申請 • ブリッジング • ICH

9. 臨床試験を理解する • 臨床試験はなぜ必要なのか？ • エンドポイントとは何ぞや？

10. “新薬”からの連想は？ • それを報道する新聞紙面 • 癌，難病といった病気のこと • 遺伝子，たんぱく質といった医学技術 • 薬害のリスク • 巨大な製薬会社やビジネスチャンス • 治験・承認申請

11. 治験って，何ですか？ • 本当に効くんですか？ • 人体実験ですか？ • 怖いですか？ • 副作用にはどんなものがありますか？ • 死んじゃったりしないんですか？ • 生命保険とか，あるんですか？ • お金がもらえるんですか？

12. 一般市民の治験のイメージ 人体実験？ 映画「サル」のお話

13. なぜ治験が必要なのか？ • 培養細胞や動物実験だけでは駄目なの？ • 安全な薬だけ選べばいいのでは？ • 人体実験は危険ではないのか？ • 丈夫な人だけ選んで試せばいいのでは？ • お医者さんが判断すればいいのでは？ • なぜプラセボが必要なのか？

14. 犬猫と同じわけにはいかない 食べ物が犬猫と同じではいけないのなら，薬の有効性，安全性はもっと大切→だから動物実験だけでいいというわけにはいかない

15. プラセボ（偽薬）の必要性 いわしの頭か夢の新薬か

16. 盲検の意義

17. 治験がないと何でもあり

18. “人体実験”の時代 確かに，ジェンナーの時代，華岡青洲の時代は人体実験だった．今は時代が違う

19. 臨床試験を理解する • 治験はなぜ必要なのか？ • エンドポイントとは何ぞや？

20. エンドポイントとは何ぞや？ 測る＝物差し＝エンドポイント

21. エンドポイントとは何ぞや？ 評価指標は何のため？ 評価指標は誰のため？

22. 風邪の治療薬の評価指標 あなたなら何を考える？ 代用 vs　真のエンドポイント

23. 代用 vs　真のエンドポイント風邪が“治る”ってどういうこと？ • 鼻水が出なくなる • のどが痛くなくなる • 咳が出なくなる • 熱が出なくなる 風邪をひくと，何が困りますか？

24. 急性気管支炎に対するアジスロマイシン２２０人のRCT：プラセボ108、実薬112Lancet 2002;359:1648 “職場復帰までの日数” 主要評価指標は？

25. エンドポイントの多様性について 誰にとっての？，何のための？ 価値観の多様性そのもの

26. 父親にすい臓がんが見つかった • 治るのか？駄目なのか？ • 手術するのか？どんな手術か • 化学療法は？放射線は？ • 入院期間は？退院できるのか？ • お金はどのくらいかかるのか？

27. 治療の様々な成果（アウトカム） • 生死：一日でも長く • 腫瘍用量縮小 • 血清腫瘍マーカー低下 • 口から食事が食べたい • 旅行がしたい • 痛みがない • 家族と一緒にいたい

28. 評価指標は誰のため？ • 患者の価値観 • 家族の価値観 • 医者の価値観 • 看護師の価値観 • 病院経営者の価値観 • 製薬会社の価値観 • 規制当局の価値観 • マスコミの価値観

29. 評価指標の理想と現実 • 現実世界のご利益の反映度 • 誰にとっての？何についての？ • 観察期間 • イベント数 • 被験者への負担 • 治験実施側の負担 • 測定系の問題：安定性、再現性、客観性

30. 同じ薬，同じ疾患でも開発相で評価項目が異なる関節リウマチ治療薬の例同じ薬，同じ疾患でも開発相で評価項目が異なる関節リウマチ治療薬の例 • 前期第II相：血沈とCRP • 後期第II相：アメリカリウマチ協会の臨床基準 • 第III相：骨破壊の抑制

31. 代用エンドポイント？決してデジタルで割り切れない代用エンドポイント？決してデジタルで割り切れない • 警察官の多い地域ほど犯罪が多い→警察官が犯罪を起こしている • 携帯電話普及率の高い国ほど糖尿病が多い→携帯電話が糖尿病を起こす • 携帯電話を使う人ほど脳腫瘍が多い→携帯電話（の電磁波？）が脳腫瘍を起こす • アスベスト産生工場に近いほど中皮腫発生率が高い→アスベストが中皮腫を起こす

32. 代用エンドポイントとしてのコレステロールの問題点代用エンドポイントとしてのコレステロールの問題点 • 観察研究は膨大だが・・・ • 低すぎるのも問題？ • ご利益を示した介入研究はスタチンだけ • ホルモン補充療法HRTの苦い経験 • コレステロールが下がると心血管死が増える！

33. よくあるエンドポイントの問題点 • 真のエンドポイントとの関係が不明 • 観察研究だけで介入研究がない • 薬剤によって介入研究結果が不定 • 標的疾患が違うと通用しない？ • 血圧、コレステロールと心臓・脳のイベント

34. ＋

35. ホモシステイン仮説の歴史 • 1968年：ホモシステイン血症と動脈硬化 • 観察研究では華々しい成果 • 動脈硬化：1990年代から次々と • 探索的介入研究でも行けそう • Lancet 2000;355:517 • NEJM 2001;345:1593 • 本格的な介入研究では否定 • NEJM 2004;350:2673 • 欧州心臓学会2005

36. Lancet 2000;355:517 • 対象：健康成人158人，動脈硬化症167人 • 介入方法：5mg葉酸+250mg VB6 vs　プラセボ • 観察期間：2年 • エンドポイント • 運動負荷心電図異常 • 結果 • odds 比 0.40 [0.17-0.93]; p=0.035 • ホモシステインの低下 • 14.7 → 7.4 μM/L vs 14.7 → 12.0 μM/L

37. NEJM 2001;345:1593 • 対象：冠動脈形成術を受けた205人 • 介入方法：葉酸+VB6+VB12 vs　プラセボ • 観察期間：6ヶ月 • エンドポイント：再狭窄 • 結果：有効 • 最小内腔径： 1.72+/-0.76 vs. 1.45+/-0.88 • 再狭窄率： 39.9+/-20.3 vs. 48.2+/-28.3 ％

38. NEJM 2004;350:2673 • 対象：ステント挿入の患者636人 • 介入方法：葉酸+VB6+VB12 vs　プラセボ • 観察期間：6ヶ月 • エンドポイント：冠動脈造影による狭窄評価 • 結果：実薬群の方が悪かった！ • 最小内腔径：1.59+/-0.62 vs. 1.74+/-0.64 • late luminal loss： 0.90+/-0.55 vs. 0.76+/-0.58 • 再狭窄率：34.5 ％ vs. 26.5 ％

39. ESC2005：ノルウェーの研究 • 対象： 心臓発作の既往のある3749人 • 介入：葉酸0.8mg、VB6 40mg、葉酸0.8mg+ VB6 40mg、プラセボの４群 • 観察期間：3.5年 • エンドポイント：心血管イベント発生率 • 結果：イベント発生率は有意差なし．葉酸+VB6群では相対危険度が上昇