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IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA. Timoglobulina . Juan José Vanegas Ruiz Pediatra Nefrólogo . Timoglobulina. Activación de linfocito T. Inmunosupresores. Timoglobulina. TERAPIA DE INDUCCION.

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Presentation Transcript
timoglobulina

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Timoglobulina

Juan José Vanegas Ruiz

Pediatra Nefrólogo

terapia de induccion
TERAPIA DE INDUCCION

Terapia inmunosupresora administrada en el periodo perioperatorio, cuando se produce la presentacion antigenica del injerto al huesped, y durante las primeras semanas postrasplante, con el proposito de conseguir de conseguir un rapido bloqueo inmunologico en la fase del trasplante con mayor riesgo de rechazo agudo.

estrategias
Estrategias
  • Terapia Combinada
      • Maximizar inmunosupresion
      • Minimizar efectos adversos
      • Flexibilidad para ajustes
inducci n
Inducción
  • ¿Quienes?
  • Receptores de alto riesgo:
    • Re-transplantes
    • Pediatricos
    • PRA > 50%
    • Afroamericanos
    • Isquemia prolongada
    • Donantes marginales
    • Pancreas
reg menes
Regímenes

InhibidoresCalcineurina

Ciclosporina

Tacrolimus

Adyuvanates

Micofenolato - AZA

Rapamicina

Esteroides

Prednisona

Daclizumab

Basiliximab

OKT3

Timoglobulina

+

induction immunosuppressive therapy in kidney transplantation 1996 2005 unos 2006 report
Induction Immunosuppressive Therapy in Kidney Transplantation 1996-2005UNOS 2006 Report

Mid 1990’s: 38% used Induction; OKT3 (Monoclonal) > ATGAM

2000-2005: 5075% Induction: Thymo*>>Basiliximab>Daclizumab>Alemtuzumab

*Hardinger KL et al. demonstrated superiority of Thymo vs ATGAM:

5 yr graft survival- 77% vs 55%; rejection free at 5 years 92% vs 66%.

Transplantation 78:136-141, 2004

reacciones asociadas con la infusi n

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones asociadas con la infusión

En raros casos, se ha reportado anafilaxia con Timoglobulina

Anafilaxia

reacciones asociadas con la infusi n2

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

media

1600

+95% IC

-95% IC

1200

TNF (pg/ml)

800

400

0

4000

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Las citocinas de sangre periférica (TNF e IL-6) se elevan durante las primeras 24 horas después de Timoglobulina

3000

IL-6 (pg/ml)

2000

1000

0

0

6

12

18

24

30

36

42

48

Tiempo (horas)

Reacciones asociadas con la infusión

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

  • Al igual que con todos los anticuerpos que disminuyen los linfocitos T, la dosis inicial de Timoglobulina puede asociarse con una liberación pasajera de citocinas (como TNF e IL-6 ) en el torrente sanguíneo periférico
  • Como resultado de esta liberación de citocinas, los pacientes pueden presentar una reacción inflamatoria sistémica aguda, comúnmente conocida como síndrome de liberación de citocinas

Guttman RD, et al. Transplantation Proceedings 1997; 29 (Suppl 7A): 24S-26S

slide20

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones asociadas con la infusión

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

slide21

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones asociadas con la infusión

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

prevenci n y manejo de eventos adversos

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Prevención y manejo de eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones asociadas con la infusión

  • Anafilaxia
  • Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

Reacciones hipersensibilidad tardía

  • Enfermedad del suero

Efectos secundarios hematológicos

  • Leucopenia
  • Trombocitopenia

Sobreinmunosupresión

  • Infecciones no virales
  • Citomegalovirus
  • Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
reacciones de hipersensibilidad tard a

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Reacciones de hipersensibilidad tardía

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Enfermedad del suero

  • La enfermedad del suero es una reacción generalizada a un suero extraño o a un medicamento y provoca la precipitación de los complejos de anticuerpos contra el medicamento circulante en las superficies endoteliales
  • Esto provoca que se complemente la activación, se generen localmente factores quimiotácticos y una respuesta inflamatoria

©Elsevier, Inc – Netterimages.com

Wener MH. UpToDate, 2008.

reacciones de hipersensibilidad tard a1

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones de hipersensibilidad tardía

Enfermedad del suero

  • Los estudios han mostrado que la enfermedad del suero se presenta en el 7,1% al 27% de los pacientes con trasplante renal tratados con anticuerpos policlonales1
  • Sin embargo, se han reportado menores incidencias (0 a 3,6%) en estudios clínicos de Timoglobulina2,3
  • Al igual que con las globulinas antitimocito, la incidencia de enfermedad del suero puede ser mayor cuando se usa en indicaciones hematológicas4,5 y no se administra concomitantemente inmunosupresores

1Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.

2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.

3Data on file. Genzyme corporation.

4Bielory L, et al. Medicine (Baltimore). 1988;67:40.

5Bielory L, et al. Br J Haematol. 1986;63:729.

reacciones de hipersensibilidad tard a2

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones de hipersensibilidad tardía

Enfermedad del suero

1Büchler M, et al. Clin Transplant. 2003;17:539.

2Wener MH. UpToDate, 2008

3Busani S, et al. Minerva Anestesiol. 2006;72:243.

reacciones de hipersensibilidad tard a3

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones de hipersensibilidad tardía

Enfermedad del suero

1Stratton RJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2001;40:84.

2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.

3Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.

prevenci n y manejo de eventos adversos1

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Prevención y manejo de eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones asociadas con la infusión

  • Anafilaxia
  • Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

Reacciones de hipersensibilidad tardía

  • Enfermedad del suero

Efectos secundarios hematológicos

  • Leucopenia
  • Trombocitopenia

Sobreinmunosupresión

  • Infecciones no virales
  • Citomegalovirus
  • Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
trastornos hematol gicos

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Trastornos hematológicos

La administración de Timoglobulina puede provocar leucopenia y/o trombocitopenia

Leucopenia y Trombocitopenia

trastornos hematol gicos1

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Trastornos hematológicos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Leucopenia y trombocitopenia

*No se recomiendan los ajustes de dosis debido a leucopenia y/o trombocitopenia cuando se usa Timoglobulina para indicaciones hematológicas

prevenci n y manejo de eventos adversos2

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Prevención y manejo de eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Reacciones asociadas con la infusión

  • Anafilaxia
  • Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

Reacciones de hipersensibilidad tardía

  • Enfermedad del suero

Efectos secundarios hematológicos

  • Leucopenia
  • Trombocitopenia

Sobreinmunosupresión

  • Infecciones no virales
  • Citomegalovirus
  • Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
sobreinmunosupresi n

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Sobreinmunosupresión
  • El uso prolongado o la sobredosis de Timoglobulina en asociación con otros inmunosupresores puede provocar sobreinmunosupresión
  • Los riesgos asociados con la inmunosupresión incluyen:
    • Infección (bacteriana, micótica, viral y por protozoarios)
    • Reactivación de la infección (sobre todo citomegalovirus)
    • Sepsis
    • Trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) u otros cánceres
  • Se recomienda la observación cuidadosa del paciente y profilaxis antinfecciosa apropiada
sobreinmunosupresi n1

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Sobreinmunosupresión

Infecciones no virales

sobreinmunodepresi n

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Sobreinmunodepresión

Citomegalovirus (CMV)

  • El citomegalovirus es una infección viral común en los órganos sólidos y en los receptores de trasplante de órganos sólidos y de médula ósea y es una causa importante de la morbilidad y la mortalidad durante los primeros seis meses después del trasplante
  • La incidencia de la infección/reactivación del citomegalovirus en los receptores de trasplante que reciben Timoglobulina puede verse influida por diversos factores, como son:
    • El estatus sérico antes del trasplante (donador y/o receptor)
    • Tipo de órgano trasplantado
    • Inmunosupresión concomitante

Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51

sobreinmunosupresi n2

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Sobreinmunosupresión

CMV

Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.

sobreinmunosupresi n3

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Sobreinmunosupresión

Citomegalovirus

Estudios clínicos recientes en receptores de trasplante tratados con Timoglobulina han mostrado una menor incidencia de citomegalovirus cuando se toman medidas profilácticas (3,7% a 13%)2,3 comparado con estudios que no incluyen profilaxis (24% a 38%)4-6

1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.

2Goggins WC, et al. Transplantation. 2003;76(5):798.

3Hardinger KL, et al. Transplantation. 2004;78:136.

4Charpentier et al. Transplantation. 2003;75(6):844.

5Birkeland SA. Transplantation. 2001; 71(8):1089.

6Lebranchu Y, et al. Am J Transplant. 2002;2(1):48.

sobreinmunosupresi n4

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Sobreinmunosupresión

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

  • Se desconoce la duración óptima de la profilaxis para minimizar la infección por citomegalovirus posterior al trasplante
  • Datos recientes sugieren que el tratamiento con ganciclovir o valganciclovir durante por lo menos 100 días puede ser más efectivo que la profilaxis de menor duración2-4

Citomegalovirus

Pacientes con Antigenemia por citomegalovirus3

P=0,009

20

< 3 meses

18

> 3 meses

16

P=0,04

14

12

% de pacientes con antigenemia por citomegalovirus

10

8

6

4

2

0

a 6 meses

a 12 meses

1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.

2Akalin E, et al. Am J Transplant. 2004;4:148.

3Taber DJ, et al. TransplInfectDis. 2004;6(3):101.

4Keven K, et al. TransplantProc. 2004;36:3107-12

sobreinmunosupresi n5

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Sobreinmunosupresión

Citomegalovirus

Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51

sobreinmunosupresi n6

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Sobreinmunosupresión

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)

  • TLPT se presenta en ~1% de los receptores de trasplante renal dentro del primer año después del trasplante y ~1,4% dentro de los primeros 3 años1

1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59

2Hanto DW, et al. Cancer Res. 1981;41:4253.

3Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236:429.

sobreinmunosupresi n7

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Sobreinmunosupresión

TLPT y VEB

Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59

Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236(4):429.

sobreinmunosupresi n8

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Sobreinmunosupresión

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

TLPT y EBV

Los estudios que evalúan la asociación entre Timoglobulina y el riesgo de TLPT han mostrado resultados discordantes

AHR, adjusted hazard ratio; HR, hazard ratio; RR, riesgo relativo; ICN, inhibidores de la calcineuria, GAT, globulina anti timocítica

1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59

sobreinmunodepresi n1

Prevención y manejo de posibles eventos adversos

Sobreinmunodepresión

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

TLPT y EBV

Los estudios de Timoglobulina usados en los receptores de trasplante renal con seguimiento a largo plazo (>4 años) han reportado índices muy bajos de TLPT (0-1,0%)

conclusiones

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Conclusiones
  • Timoglobulina es un inmunosupresor con aplicaciones clínicamente demostradas en el trasplante de órganos sólidos, trasplante de médula ósea y trastornos hematológicos
  • Al igual que con cualquier medicamento que altera la respuesta inmunológica del paciente, existe un potencial para eventos adversos con Timoglobulina
conclusiones1

IVCONGRESO

COLOMBIANO

DE NEFROLOGÍA

PEDIÁTRICA

Conclusiones
  • A pesar de los riesgos, Timoglobulina la hemos usado los médicos durante un cuarto de siglo debido a su capacidad de modular efectivamente el sistema inmunológico para mejorar los resultados del paciente; cuando se usa, se deben tomar todas las precauciones para asegurar los mejores desenlaces posibles.
  • Los médicos debemos considerar con cuidado los beneficios de Timoglobulina contra el riesgo inherente con tratamiento inmunosupresor.