药物相关性急性肾损伤

1. 药物相关性急性肾损伤 太和医院 罗昌霞

2. 日益增长的生命威胁 • 研究显示，社区与医院获得性急性肾损伤中由药物引起的占20%，在ATN和AIN病因中药物引起占18.3%，其中抗生素引起的占33% • 老年人群由药物引起AKI高达66% • ICU病房药物相关性急性肾损伤高达20~30%，大约6%的病人需行肾脏替代治疗

3. 发病机制 • 直接肾毒性 • 间接肾毒性

4. 直接肾毒性 肾小管上皮损伤 急性肾小管坏死如AG 渗透性肾病如高渗溶液、静脉用免疫球蛋白 间质性肾炎 急性过敏性间质性肾炎如青霉素 慢性间质性肾炎如钙神经蛋白抑制剂 肾乳头坏死 肾小球疾病 肾小球肾炎如金制剂、青霉胺、ACEI 肾血管炎如DHCT 梗阻性肾病 结晶体肾病如阿昔洛韦、印地那韦

5. 间接肾毒性 • 降低肾血流量如ACEI,NSAIDS等

6. 急性肾小管坏死 • 氨基糖甙类肾毒性发生率为10~20%，新霉素肾毒性最大，庆大、妥布 、丁胺卡那 次之，链霉素最少。危险因素：AG类型、血清谷浓度、累积剂量、使用时间及频率、病人相关因素如年龄、原有肝、肾功能不全、低蛋白血症、肾脏低灌注以及合并其他肾毒性药物 • 两性霉素 肾毒性危险因素：原有肾功能不全、低钾、容量不足以及合并其他肾毒性药物、大剂量以及累积效应 • 万古霉素单用肾毒性发生率据报道为6~30%，与AG协同肾毒性高达20~30%，危险因素同上

7. 急性间质性肾炎 • AIN与多种药物相关，在药物导致AKI中占3%~15%。常发生于应用药物后7-14天。多数自限性和可逆的，但恢复需几周到几月，小部分需临时肾脏替代治疗，应用强的松四周可加速恢复

8. 常用导致AIN的药物 • NSAIDS • 青霉素、头孢霉素 • 磺胺类药物包括甲氧苄氨、速尿、丁尿胺、噻嗪类利尿剂 • 环丙沙星 • 西咪替丁 • 别嘌呤醇 • 奥美拉唑、兰索拉唑 • 阿昔洛韦、印地那韦 • 5-氨基水杨酸

9. 血流动力学机制介导的AKI • 血流动力学机制介导的AKI 主要由于肾血流量下降，肾入球小动脉收缩或出球小动脉扩张，药物主要有NSAIDS、钙神经蛋白抑制剂、RAS阻滞剂及氨苯喋啶 • NSAIDS一般情况安全， NSAIDS介导的肾损伤常发生在肾前性氮质血症、败血症及心衰及严重肝病，或同时接受多种肾毒性药物时，如AG、利尿剂、 ACEI、ARB

10. 血流动力学机制介导的AKI • ACEI、ARB通过阻滞ANGⅡ受体介导的出球血管收缩，降低肾小球内压，导致血肌酐可能升高30%，一般在应用药物后3-5天下降，7天稳定，这一作用对蛋白尿和糖尿病肾病患者有益，但对肾血液灌注减少如双侧肾动脉狭窄患者，这些药物将进一步降低球内压，促使肾前性肾衰竭发生。

11. 血流动力学机制介导的AKI • CSA和FK506的肾毒性是剂量依赖性，血流动力学机制主要是可以增加ET-1和TXA2合成，增加肾入球小动脉收缩，降低肾灌注，肾毒性可发生在用药后几天或几周，除血肌酐上升、GFR下降外，可出现低钾、低钙血症；使用中要密切监测，避免联合应用其他肾毒性药物，减少剂量或停用可逆转肾损害

12. 渗透性肾病 • 包括静脉应用免疫球蛋白、羟乙基淀粉和高渗造影剂。 • 静脉应用免疫球蛋白的肾毒性推测与作为稳定剂加入的蔗糖有关。肾损害在2-4天内出现，表现为少尿，尽管大约1/3者需肾脏替代治疗,但多数可逆。延长IVIG的输注时间可能降低肾毒性 • 羟乙基淀粉肾损害与产品相关，高分子量羟乙基淀粉有更高的肾毒性，对已有肾损害应谨慎使用，如应用，需选择低渗透压制剂，且不超过33ml/kg/day

13. 渗透性肾病 • 文献报道，造影剂肾病（contrast inducednephropathy CIN)已成为医院获得性ARF的第三位常见原因 • 常用标准：造影后48~72h血肌酐比造影前升高≥0.5mg/dl(44.2μmol/l)或较基础值升高≥25% • 发生率 没有危险因素的人群＜5%，有高危因素的人群发生率高达20%以上 • 危险因素 CKD、DM、充血性心衰、老年、使用肾毒性药物、血容量不足、造影剂过量、代谢综合征、高尿酸血症、肝功能异常等，尤其CRF、DM患者发病率高达50%

14. 造影剂相关急性肾损伤 • 常用造影剂分为离子型与非离子型，常用离子型造影剂为三碘苯环结构，主要是钠盐和葡甲胺盐如泛影葡胺，亦称为高渗造影剂；非离子型单体造影剂亦称为低渗造影剂；代表有碘普胺、碘帕醇、碘海醇、碘佛醇；非离子型二聚体体造影剂亦称为等渗造影剂；代表有碘曲仑、碘克沙醇 • 研究认为高渗造影剂导致肾功能损害的危险明显高于低渗；其高渗还会导致血粘度升高，肾脏血流缓慢、清除减慢，毒性增加

15. 肾小管梗阻 • 阿昔洛韦、蛋白酶抑制剂印地那韦和逆转录酶抑制剂替诺福韦的毒性更多的与肾毒性相关。阿昔洛韦、印地那韦引起的结晶导致肾小管间质性肾炎或肾小管梗阻

16. 肾小球肾炎 • 药物引起的肾小球肾炎包括四种类型的肾损伤： • 肾病综合征如非甾体抗炎药、阿斯匹林、利福平、膦甲酸、锂 • 局灶硬化性肾小球肾炎如锂、海洛因和帕米磷酸二钠 • 膜性肾小球肾炎如非甾体抗炎药、金制剂、汞和青霉胺 • 膜增生性肾小球肾炎如噻嗪类利尿剂

17. 诊断 • 可能产生药物相关性急性肾损伤的药物应用史，包括特定的药物种类、使用剂量、疗程、用药与肾损害发生的间隔时间、停药或肾损害的恢复情况等；相应的肾脏受损表现，包括尿检异常、肾功能减退、肾脏影像学异常、肾脏病理学异常 • 可密切检测Ccr、血清 Cystatin、尿 NAG、 kim-1 、 NGAL（中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白）、 IL-18等，可发现急性肾损伤早期线索

18. 预防 • 预防药物相关性急性肾损伤，必须了解与病人、药物相关的危险因素

19. 预防 • 1.病人相关的危险因素 • 年龄＞60岁，潜在的肾功能不全（GFR＜60ml/min/1.73m2),血容量 不足，暴露多种肾毒性因素，糖尿病，心衰，和败血症。关于种族和遗传变异的影响以及男性是否比女性更易发生急性肾损伤的危险，尚无定论

20. 预防 2、药物相关性危险因素如下： 与血流动力学改变有关的药物 ⑴ACEI、ARB、 NSAIDS 预防措施包括：使用抑制前列腺素活性较小的镇痛剂如阿司匹林、舒林酸、萘普酮等；对于慢性病，疗程开始使用正确剂量；对于高危患者，应监控肾功能，或启用更高级的检测措施 ⑵CSA FK506 预防措施包括：使用药物浓度最低的有效剂量，应监控血清浓度和肾功能

21. 预防 • 与肾小管细胞毒性有关的药物 • ⑴氨基糖甙类 预防措施包括：延长药物之间的间隔期；监测药物一天之内的有效浓度，限定最长疗程；每周2~3次的血清浓度和肾功能检测；保持药物浓度低谷时≤1mg/ml。 • ⑵两性霉素B 预防措施包括：控制剂量，保持水化；连续滴注超过24小时要加强检测；使用脂质体成分；限定最长疗程。 • ⑶造影剂 预防措施包括：尽可能用最小剂量的低渗造影剂，避免在24~48小时内重复应用；应用前后的24小时内禁用NSAIDS和利尿剂；造影后的24~48小时内检测肾功能；造影前服用半胱氨酸；造影前后充分水化治疗，用生理盐水1ml/kg.h,在注射造影剂前后各静滴12h，利尿剂、钙拮抗剂、多巴胺、非诺多泮等不作为常规使用

22. 预防 • 与慢性间质性肾病有关的药物 • ⑴阿司匹林 ，非甾体抗炎药 预防措施包括：避免长期使用镇痛剂，特别是使用一种以上药物；慢性疼痛的药物使用替代药物 • ⑵锂 预防措施包括：维持药物浓度在有效范围以内；避免血容量不足

23. 预防 与结晶体肾病有关的药物 ⑴ 阿昔洛韦，甲氨喋呤，磺胺类抗生素，氨苯喋叮 预防措施包括：间断使用或减少剂量，保证充足的水分和高的尿流量

24. 预防原则 • 用药前必须询问过敏史；严格掌握用药指征，避免滥用药；注意用药的剂量、疗程和对危险因素的发现和纠正；应用肾毒性药物后应注意尿量、尿酶、尿蛋白、尿沉渣及肾功能的变化；对老年人及血容量不足、低蛋白血症、电解质紊乱、严重贫血、肾已存在缺血缺氧症状或肾功能不全者，应合理用药，尽量选肾毒性小的药物，并根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间隔；避免反复、长期用药、禁忌2种以上肾毒性药物同时使用

25. THE END