KİNOPRİSTİN-DALFOPRİSTİN

1. KİNOPRİSTİN-DALFOPRİSTİN Dr.Gökçen ÖZTÜRK

2. Streptogramin grubu antibiyotikler, Streptomyces cinsi bakteriler tarafından üretilen doğal antibiyotiklerdir. • Bu grupta mikamisin, virginiamisin, pristinamisin ve kinopristin-dalfopristin bulunmaktadır.

3. Pristinamisin IA derivesi olan kinopristin Streptogramin B kısmını, • Pristinamisin IIB derivesi dalfopristin ise Streptogramin A kısmını oluşturur. • 30:70,K-D oranında kombine edilir.

4. Etki Mekanizması • Streptograminler, protein sentezinin ikinci dönemi veya uzama fazında 70s biriminin 50s ribozomal alt birimine geri dönüşümsüz olarak bağlanarak etkilerini gösterirler.

5. Dalfopristin • 50S ribozomal alt birimde peptidil transferazın serbest uçlarına bağlanarak etkisini gösterir. • Aminoaçil tRNA molekülünden uzayan peptid zincirine yeni a.asitlerin bağlanmasını önler. • Uzama fazının en erken aşaması durdurulmuş olur.

6. Kinopristin • Makrolidler gibi protein sentezinin geç fazına etki eder. • Protein sentezinde farklı aşamaların durdurulması da sinerjistik etki yapar.

7. Duyarlı bakterilerde dalfopristinin bağlanmasıyla kinopristinin hedefe bağlanma eğilimi artar. • Geri dönüşümsüz bağlanma sonunda K-D bileşiği, K ve D’nin ayrı ayrı etkinliğine göre 16 kat daha fazla etki eder.

8. K-D bileşimi bakterisidal etkilidir. • K ve D ayrı ayrı kullanıldıklarında bakteriyostatik etkilidir.

9. Antibakteriyal Etki • Dar spektrumlu bir antibiyotik olmasına rağmen, direnç açısından sorun oluşturan mikroorganizmalara karşı etkindir.

10. Antibakteriyal Etki • K-D özellikle çoğul dirençli gr(+) bakteri enfeksiyonlarında etkili bir antibiyotiktir. S.aureus(MIC<2mg/mL) MRSA E.faecium(MIC<1mg/mL) VREF S.pneumoniae(MIC<1mg/mL)

11. Moraxella Legionella Mycoplazma Neisseria H.influenza az oranda K-D’ye duyarlı

12. E.faecalis kökenleri K-D’ye dirençlidir. • Bu nedenle enterokok enf.da kullanılacağında mutlaka tür tayini yapılmalıdır.

13. Klinik Kullanım • Çoğul dirençliler de dahil olmak üzere stafilokok, streptokok ve enterokoklar gibi gram (+) bakteri enfeksiyonlarında etkilidir. • Anaerob mikroorganizmaların çoğu, pseudomonas, acinetobacter türlerine dirençlidir.

14. Açık çalışmalarda VREF’ye bağlı üriner sistem enfeksiyonları, katater ilişkili bakteriyemi, kemik ve eklem enfeksiyonları olan hastalarda %75-86 oranında klinik başarı • Endokarditli hastaların %54’ünde başarılı

15. Verma ve ark. kc transplant yapılan çocuklarda gelişen VREF enf.nın tedavisinde K-D ile %74 başarı sağlamışlardır. • Linden ve ark.VREF enf.olup acil kullanım programına alınan hastalarda %68.8 klinik başarı elde etmişlerdir.

16. VREF’ye bağlı şant menenjiti olan hastalarda K-D intraventriküler denenmiştir. Başarılı bulunmuştur. • Günde 1-2 mg’lık intraventriküler dozu uygun görülmektedir.

17. Periton diyalizi ilişkili VREF peritonitli hastaların az bir kısmında İV tedaviye ek olarak diyaliz sıvısında 25mg/L K-D’nin intraperitoneal kullanımı etkin bulunmuştur.

18. K-D, MRSA enf.da alternatif tdv olarak görülsede, K-D karşı direnç gelişimi bildirilmiştir. • Bhatawadekar ve ark. kan kültürlerinden izole edilen 38 S.aureus’tan17’si MRSA • Bunlardan 3 tanesi Vankomisin(MIC>16), Teikoplanin ve K-D(MIC>2) dirençli

19. Antibakteriyel Direnç • Klinikte yeni kullanılmaya başlanmasına rağmen birçok direnç bildirilmiştir. • Uzun yıllardır hayvancılıkta kullanılmasına bağlı olabilir.

20. Kinupristin – ilacın bağlanma eğilimini azaltan hedef bölge değişikliği • K-D – enzimatik inaktivasyon • K-D – hücre dışına aktif pompalama

21. Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikler • Yaş, cinsiyet ve obezitenin K-D’nin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

22. Postantibiyotik etki gösterirler. Pnömokoklara 8 saat Stafilokoklara 4-5.2 saat S.pyogenes’e 9 saat S.agalactiae’ya 7 saat Enterokoklara 4 saat

23. B.antracis üzerinde yapılan bir çalışmada da en uzun post antibiyotik etki K-D’ de bulunmuş.(7-8saat)

24. Kullanım Şekli ve Dozu • VREF – 7.5 mg/kg, 3x1, iv • Komplike deri ve yumuşak doku enf.da 7.5 mg/kg 2x1, iv Aynı doz pediyatrik hastalarda güvenle kullanılmaktadır.

25. Kullanım Şekli ve Dozu • İlaç %5 Dekstroz içinde sulandırılmalı ve 2mg/mL konsantrasyonda 60 dakikadan uzun sürede kullanılmalıdır. • Sulandırmada tuzlu solüsyonlar kullanılmamalıdır. • Başka ilaçlarla birlikte aynı sıvı içinde kullanılmamalıdır.

26. K/D karaciğerde metabolize olur. • Kinopristinin 2, Dalfopristinin 1 aktif metaboliti vardır. • K-D ve metabolitleri başlıca gaita ile atılır, küçük bir kısmı da değişmeden idrarla atılır. • Kc ve br yetmezliğinde doz ayarlanması gerekmez. • BOS geçişi iyi değildir.

27. Yan Etkiler • VREF enf.da en sık görülen yan etki artralji(%9), miyalji(6.6) • Winston ve ark. yaptığı bir çalışmada %63’ü kc nakli olan hastalarda artralji ve miyalji şikayetleri görülmüş.

28. Başka bir çalışmada ise karaciğer transaminazları veya total bilirubin seviyelerindeki artış ile K-D tedavisine bağlı artralji/miyalji arasında bir ilişki saptanmamıştır.

29. Yan etkilerin görülmesiyle ilişkili risk faktörleri • Kr karaciğer hastalığı • Yüksek bilirubin seviyeleri • Karaciğer nakli olmak • Siklosporin veya mikofenolat kullanmak

30. Daha Az Görülen Yan Etkiler • Bulantı • Kusma • Deri döküntüsü • Kaşıntı • Baş ağrısı • Halsizlik

31. Bu durumlarda doz 5 mg/kg’a düşürülebilir yada 12 saat arayla verilebilir.

32. Hayvan çalışmalarında K-D, ciddi teratojenik etkili olmamasına rağmen, gebeler ve bebek emziren annelerde antibiyotiğin kullanımına ait yeterli veri yoktur. • Hamileler açısından kategori B • Hayvanlarda anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

33. İlaç Etkileşimleri • Sitokrom P 450 CYP3A4 enzimini inhibe ettiğinden bu yolla atılan ilaçlarla etkileşim gösterir. Bu ilaçlar: Siklosporin Diazepam Diltiazem Lidokain Karbamazepam