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Membranopatías

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Membranopatías. Servicio de Hematología- Oncología Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan” Buenos Aires, Argentina. ¿Qué es la Membrana Plasmática?. Estructura que rodea a todas las células. Es un filtro selectivo. Actúa como sensor de señales externas. Membrana Plasmática.

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Presentation Transcript
membranopat as
Membranopatías

Servicio de Hematología- Oncología

Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”

Buenos Aires, Argentina.

slide2

¿Qué es la Membrana Plasmática?

  • Estructura que rodea a todas las células.
  • Es un filtro selectivo.
  • Actúa como sensor de señales externas
membrana plasm tica
Membrana Plasmática

La membrana eritrocitaria es una estructura de multicomponentes que es responsable de la mayoría de las funciones fisiológicas y mécanicas de la célula.

La alteración en la interacción entre los componentes de la membrana eritrocitaria en cualquier punto de contacto se puede manifestar clínicamente como anemia hemolítica de severidad variable.

estructura de la membrana
Estructura de la Membrana
  • Lípidos: dispuestos en una doble capa, relativamente impermeable al paso de moléculas hidrosolubles.
  • Proteínas:disueltas en la membrana.
  • Hidratos de carbono: forman los glucolípidos.
l pidos
Lípidos
  • Fosfolípidos: los más abundantes
  • Colesterol: regula la fluidez y estabilidad mecánica de la membrana.
  • Glucolípidos
bicapa lip dica
Bicapa Lipídica
  • Impermeablea iones (moléculas cargadas)
  • Permeable a moléculas pequeñas no polares (O2)
  • Permeablemoléculas polares, sin carga, si son pequeñas (H2O, CO2, urea)
  • La glucosa NO la atraviesa.
hidratos de carbono
Hidratos De Carbono
  • Ubicados únicamente en la mitad exterior de la bicapa.
  • Al descubierto en la superficie de la célula.
  • Desempeñan función en la interacción de la célula con el medio.
prote nas de membrana
Proteínas de Membrana

Funciones proteícas:

  • Transporte de moléculas específicas.
  • Catálisis de reacciones asociadas a membrana.
  • Unión a citoesqueleto.
  • Receptores que reciben y trasducen señales.
prote nas de membrana9
Proteínas de Membrana

Periféricas: forman malla

que recubre cara interior de doble capa de fosfolipidos

Responsables de estabilidad

y propiedades viscoelasticas

Integrales: su libre desplazamiento a traves de

la bicapa mantiene la fluidez

prote nas perif ricas
Proteínas periféricas
  • Espectrina (Sp):α y β. Ppal encargada del citoesqueleto
  • Ankirina (ANK): anclaje a traves banda 3. Union a Sp
  • Actina: Organizadora. Protofilamentos helicoidales
  • Banda 4.1: estabiliza union Sp-Actina
  • Banda 4.2: estabiliza union ANK-banda 3
  • Banda 4.9
  • Aducina protegen estabilidad de actina
  • Tropomiosina
prote nas integrales
Proteínas integrales
  • Banda 3: 25% del total de las proteinas.

Dominio citoplasmático: unión citoesqueleto.

Dominio transmembranoso: canales de transporte.

  • Glicoforinas A, B, C, D: sustratos antigénicos de los grupos sanguíneos
  • Glicoforina C: estabilizador de membrana por interacción con proteínas periféricas
interacciones proteicas
Verticales

Fijan el esqueleto a la bicapa lipidica

Unión Sp – Banda 3

estabilizada por ANK

y modulada por 4.2

Horizontales

Responsables de estabilidad

global del esqueleto.

Unión Sp - Sp

Unión Sp- actina - 4.1, estabilizada por 4.9

Interacciones proteicas
slide13

Glicoforina A

Glicoforina C

Banda 3

Banda 3

Banda 3

Banda 3

Interacción Vertical

p55

Adducina

4.1

4.2

Ankirina

4.9

Actina

Tropomiosina

Espectrina α

Espectrina β

Tropomodulina

Interacción Horizontal

esferocitosis hereditaria
Esferocitosis hereditaria

Anemia hemolítica de severidad variable,

Presencia de esferocitos en sangre periférica

y aumento de la fragilidad osmótica.

Respuesta favorable a la esplenectomía.

gen tica y prevalencia
Genética y prevalencia
  • Prevalencia 1:2000 en países europeos del norte.
  • Mas frecuente en raza blanca.
  • 75% patrón autosomico dominante.
  • 25% patrón autosomico recesivo, nuevas mutaciones o EH dominante con penetrancia incompleta.
antecedentes hist ricos
Antecedentes históricos
  • 1871: Vanlair y Masius:ictericia,esplenomegalia

asociada a GR esfericos y pequeños”microcitemia”

  • 1890: Wilson y Minkowsky: 8 casos

en 3 generaciones de una familia.

  • Chauffard: Confirmo aumento de fragilidad osmótica.”Enfermedad de Minkowsky Chauffard”
  • Se encuentra disminución Na intracelular y perdida de lípidos de membrana = disminución área superf. celular
  • 1970: Alteraciones proteínas de membrana
  • 1985: Alteraciones moleculares.
fisiopatolog a
Fisiopatología
  • Deficiencia de espectrina. Pérdida de áreas de la

bicapa, por alteración del “esqueleto”.

  • Niveles de ATP ; falla bomba Na+ y K+, penetra Na+ falla bomba Ca+, se pierde K+, y hay deshidratación.
fisiopatolog a18
Fisiopatología
  • La disminución área superficie/volumen e incremento en la viscosidad interna vuelven a los esferocitos menos deformables e incapaces de penetrar entre cordones y senos esplénicos.
  • Los eritrocitos, mientras están retenidos en el bazo, pasan por un llamado “efecto de condicionamiento”, que los vuelve osmóticamente más frágiles y más esféricos.
fisiopatolog a19
Fisiopatología

Defecto 1°

citoesqueleto

Disminución Área

superficie/volumen

Disminución

deformabilidad

celular

Aumento

inestabilidad

de membrana

Condicionamiento esplenico

Retención

en bazo

Disminución

ATP

Eritrostasis

Disminución ATP

Disminución ph

> Contacto

Con macrófagos

Perdida

membrana

Daño

por acidosis

Hemólisis

fagocitosis

lisis osmótica

Ataque por

macrófagos

defectos moleculares
Deficiencia parcial de espectrina (Sp)

EH dominante mutaciones en Sp : unión anormal a proteína 4.1 y a la actina

EH recesiva los defectos incluyen la Sp .

Deficiencia combinada de Sp/ANK.

Pérdida o menor expresión del gen de ANK. sitio primario de unión de Sp, a la membrana

En consecuencia hay disminución proporcional de la espectrina.

Defectos moleculares
defectos moleculares22
3. Deficiencia parcial de Banda 3:

EH dominante: cuadro inicial GR “en pinza”.

Con el tiempo aumenta la deficiencia.

4. Deficiencia de 4.2

Se han identificado varias mutaciones como la causa de dicha deficiencia, pero no se ha esclarecido en detalle su fisiopatología.

Defectos moleculares
slide23

Laboratorio

Laboratorio inicial :

  • Hemograma
  • Reticulocitos
  • LDH
  • haptoglobina
  • Bilirrubina total y directa
slide24

Laboratorio

Morfología e índices hematimétricos

  • Esferocitosis hereditaria:
  • anemia normocítica
  • normocrómica
  • esferocitos
  • policromatofilia
  • anisocitosis
  • CHCM y ADE aumentada
laboratorio
Laboratorio
  • Curva de fragilidad osmótica
  • Prueba de autohemólisis
  • Criohemólisis
  • Tiempo de lisis en glicerol acidificado(TLGA)
  • Ectacitometría osmótica
  • Prueba de estabilidad térmica
  • Electroforesis de proteínas en SDS-PAGE
  • Citometría de flujo
  • Estudio molecular
formas cl nicas
Formas clínicas

Clasificación

Depende de:

  • Severidad del cuadro clínico.
  • Cifras de hemoglobina.
  • Niveles de bilirrubina.
  • Conteo de reticulocitos
formas cl nicas27
Formas clínicas

Portador asintomático:

  • Padres del paciente afectado no presentan ninguna alteración.
  • Afectación leve: escasos esferocitos, incremento en la cifra de reticulocitos o fragilidad osmótica incubada alterada
formas cl nicas28
Formas clínicas

EH leve :

  • 20-30% de todos los pacientes.
  • Frecuentemente asintomático.
  • Anemia y esplenomegalia ligera.
  • Etapa adulta: ictericia/esplenomegalia.
  • Crisis hemolíticas: infecciones, embarazo, esfuerzos físicos, hemorragias.
formas cl nicas29
Formas clínicas

EH Típica:

  • 50-60% de los pacientes herencia autosomica dominante
  • Hemólisis compensada incompleta y anemia de ligera a moderada
  • Ictericia: asociada a infecciones
  • Requerimiento transfusional esporádico
  • Esplenomegalia: 50% niños / 75% adultos
formas cl nicas30
Formas clínicas

EH severa:

  • 5-10% de los pacientes
  • Hemólisis severa
  • Frecuente requerimiento transfusional
  • Mayoría herencia autosomica recesiva
  • Debut al nacimiento: ictericia hemólisis exanguinotransfusion.
formas cl nicas31
EH leve:

Hb: > 11 gr/dl.

Reticulocitos: 3 – 8%

EH moderada:

Hb: 8 –11 gr/dl

Reticulocitos: > 8%

EH mod/ severa:

Hb: 6 – 8 gr/dl

Reticulocitos: > 10%

EH severa:

Hb: < 6 gr/dl

Reticulocitos : > 10%

Formas clínicas
complicaciones
Complicaciones
  • Crisis hemolíticas, muy frecuentes durante las infecciones virales, rara vez son graves.
  • Crisis aplásticas por infección de parvovirus B19.
  • Crisis megaloblásticas resultan de la deficiencia de ácido fólico, en particular en los embarazos.
complicaciones33
Complicaciones
  • Entre 55% y 85% de los pacientes, presentan litiasisvesicular, y la mitad tienen síntomas de colelitiasis u obstrucción biliar.

Muy poco frecuentes:

  • Ulceras recurrentes o dermatitis en miembros inferiores, hemopoyesis extramedular, gota, retraso en crecimiento y desarrollo sexual.
diagn stico diferencial
Diagnóstico diferencial

EH debe considerarse en :

  • Esplenomegalia de detección aleatoria,
  • Cálculos vesiculares, especialmente en niños,
  • Anemia durante el embarazo (déficit de fólico)
  • Por infecciones por parvovirus o EBV.
  • En hemólisis por AC y hemoglobinas inestables pueden formarse esferocitos; éstos a veces se advierten en individuos con esplenomegalia o anemia hemolítica microangiopática.
tratamiento pron stico
Tratamiento, pronóstico
  • Suplementar con ácido fólico.
  • Crisis aplásicas o hemólisis intensa pueden necesitar transfusiones.
  • La esplenectomía por lo común corrige la anemia, pero en algunos pacientes la vida de los eritrocitos sigue siendo más breve; la esferocitosis es menos notable y aminora la fragilidad osmótica.
  • En personas muy afectadas, la esplenectomía sólo mejora la hemólisis en parte.
esplenectomia indicaciones
Absoluta:

Moderadamente severa y severa transfusión dependiente

Moderada sintomática.

Moderada severa con litiasis sintomática y/o asintomática.

Controvertido:

Leve y litiasis asintomática esplenectomía con colecistectomía vs.Colecistectomía?

Diferida:

Esferocitosis leve.

Esplenectomia-Indicaciones
slide37

Prevención de infecciones en pacientes eplenectomizados

P

R

E

V

E

N

C

I

O

N

Inmunización

ELECCION DEL ATB

Penicilina

Amoxicilina

DURACION DEL TTO.

Profilaxis ATB:

Pautas de alarma

Educar al paciente y a la familia

slide38

Edad

Huésped

< 23 m

Sano

> 24- 59 m

Sd. Drepanocíticos,

HIV, Tto inmunosupresor

Inmunizaciones

  • Conjugada
  • 7 Serotipos
  • Dosis = 2

PCV7

Prevenar

Pneumococo

  • Edad > 2 años
  • Dosis única
  • Polisacárido
  • 23 serotipos

P.P.V 23 (Pneumovax

Pneumo23)

Haemophilus

Conjugada. H influenza tipo B

A.C.

Meningococo

Influenza

Hepatitis A y B

Revacunación Haemophilus? Pneumococo

eliptocitosis hereditaria y cuadros similares
Eliptocitosis hereditaria y cuadros similares

Eliptocitosis hereditaria

Grupo heterogéneo de trastornos

Signo común elíptocitos;

Se divide en tres grupos principales:

1. Común con eliptocitos discoides.

2. Esferocítica u ovalocítica.

3. Estomatocítica u ovalocitosis de del Sudeste Asiático

defectos moleculares40
Defectos Moleculares

Interacción Horizontal

  • Mutaciones en las espectrinas alfa o beta.70-80%
  • Proteína 4.1 : 20-40%. Heterocigota: no refuerza unión Sp-actina=eliptocitosis común
  • Homocigota=severa anemia poiquilocitica
  • Glicoforina C y D : los homocigotos por lo común tienen eliptocitosis, pero no anemia.
  • También falta p55 que une GPC con 4.1.
fisiopatolog a41
Fisiopatología

Los GR se vuelven elípticos en la circulación.

Quedan estabilizados en su forma anormal por reorganización del esqueleto, nuevos contactos proteínicos impiden recuperar contornos normales.

Afectan la intensidad de la hemólisis:

- Contenido de espectrina

- Porcentaje de espectrina dimérica (>40-50% = hemólisis severa)

cuadro cl nico
Cuadro clínico
  • Asintomáticos :mutaciones de la espectrina alfa;
  • son padres o hermanos de enfermos con las formas hereditaria de piropoiquilocitosis (HPP), o a veces esferocitosis hereditaria.
  • Los eliptocitos pueden identificarse en casos de HE mínima o leve.
  • La hemólisis transitoria: Infecciones por virus, bacterias o protozoos; rechazo de un riñón en trasplante; deficiencia de vitamina B12, o embarazo
cuadro cl nico43
Cuadro clínico
  • Los lactantes pueden sufrir anemia hemolítica grave durante el primer año de vida. La desestabilización de la membrana anormal se debe al incremento de 2,3-difosfoglicerato libre que se liga muy poco a la hemoglobina fetal. Al disminuir esta última en su concentración, el cuadro cambia a la forma leve de la esferocitosis hereditaria.
cuadro cl nico44
Cuadro clínico

Hemólisis severa en:

  • Heterocigotos mutación de espectrina alfa fuertemente disfuncional
  • homocigotos mutaciones de espectrina beta o deficiencia de proteína 4.1.
  • Pueden presentar clínica de esferocitosis hereditaria: cálculos vesiculares, úlceras en piernas, ictericia intermitente, crisis aplasticas, abombamiento del hueso frontal. Buena respuesta a la esplenectomia.
diagn stico diferencial45
Diagnóstico diferencial
  • Los eliptocitos y los poiquilocitos suelen identificarse en muchos trastornos, que incluyen anemia megaloblástica, síndromes mielodisplásticos y deficiencia de piruvato kinasa. Pueden ser numerosos los eliptocitos, pero rara vez exceden de 60% en los cuadros mencionados.
tratamiento
Tratamiento
  • Las formas leves o benignas no necesitan intervención terapéutica.
  • Los casos afectados con mayor intensidad, la esplenectomía aminorará o ahorrará al paciente la necesidad de transfusiones.
anemias hemol ticas por defecto de membrana

Anemias hemolíticas por defecto de membrana

Feliu Aurora; Eandi Eberle, Silvia; Sciuccati, Gabriela; Bonduel, Mariana; Díaz, Lilian.

Servicio de Hematología – Oncología. Hospital d

Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”.

Buenos Aires, Argentina.

poblaci n
Población

Período:Agosto 1988- mayo 2003

N⁰Total de pacientes:111

Sexo:

Masculino: 52 pac.

Femenino: 59 pac.

Edad (mediana): 5.3 años (0.1-31)

Procedencia:

Ciudad Bs As: 16 pac.

Pcia. Bs. As: 62 pac.

Otras Pcias:30 pac.

Países limítrofes:3 pac.

motivos de consulta
Anemia:

Esplenomegalia:

Ictericia:

Litiasis vesicular:

Consejo terapeútico:

81%

3 %

3 %

2%

11 %

Motivos de consulta
diagn sticos
Diagnósticos:
  • Esferocitosis: 102 pac.
  • ES + ferropenia: 1 pac.
  • ES + β talasemia: 1 pac.
  • Es + Hb S: 1 pac.
  • Eliptocitosis: 3 pac.
  • EL + β talasemia: 1 pac.
  • El + Hb S: 1 pac.
  • Piropoiquilocitosis: 1 pac.
severidad de anemia al diagn stico
Severidad de anemia al diagnóstico

10.8% con requerimiento transfusional

evoluci n
Evolución

crisis hemolíticas: 58.5%

crisis aplásticas: 11%

tratamiento54
Tratamiento
  • Esplenectomizados: 32%
  • Recuperación hematológica completa: 100 %
  • No se registraron muertes posteriores a la esplenectomía
  • Colecistectomizados: 17%
conclusi n
Conclusión
  • Las características de la población son similares a las reportadas por otros grupos.
  • Destacamos la importancia de realizar un estudio hematológico completo para detectar otras patologías asociadas y brindar un adecuado consejo genético.