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从循证医学角度谈尽早启始胰岛素治疗的益处

从循证医学角度谈尽早启始胰岛素治疗的益处. MAP No. "L.CN.GM.02.2013.0579". 目录. 国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗. 1. 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹. 2. 早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显. 3. 预防远期并发症. 4. 降 糖药物疗效 比较. A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972.

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  1. 从循证医学角度谈尽早启始胰岛素治疗的益处 MAP No. "L.CN.GM.02.2013.0579"

  2. 目录 国内外指南推荐： 2型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 1 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 2 早期胰岛素强化治疗显著改善β细胞功能，降糖效果明显 3 预防远期并发症 4

  3. 降糖药物疗效比较 A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972.

  4. 新诊断血糖水平较高的患者应尽早启动胰岛素治疗新诊断血糖水平较高的患者应尽早启动胰岛素治疗 • 新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时可以短期使用胰岛素治疗，在高血糖得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案 • 对于2型糖尿病患者而言，尽早启动胰岛素治疗能减轻胰岛β细胞的负荷，尽快纠正高血糖状态，迅速解除高糖毒性，改善胰岛素抵抗，保护甚至逆转残存β细胞功能

  5. AACE/ACE推荐: 对血糖较高患者，可起始采用胰岛素治疗 AACE/ACE糖尿病患者血糖控制方案 A1c目标≤6.5% 生活方式干预 A1c6.5-7.5% A1c7.6-9.0% A1c＞9.0% 单药治疗 初次药物治疗 正在药物治疗 双药治疗 有症状 无症状 2-3个月 双药联合 2-3个月 三药联合 胰岛素±其他药物 胰岛素±其他药物 三药联用 2-3个月 2-3个月 三药联合 胰岛素±其他药物 Rodbard HW, et al. EndocrPract. 2009; 15(6): 540-59.

  6. 2012ADA/EASD声明: 对HbA1c≥9%T2DM患者可起始双胍联合基础胰岛素 健康饮食、控制体重、加强运动 - 初始单药治疗 疗效( ↓ HbA1c) 低血糖 体重 不良反应 花费 二甲双胍 高 低风险 中性/降低 G1/乳酸性酸中毒 低 如果3个月后，需要达到个体化的HbA1c目标，进行二药联用（排列顺序不代表 特定偏好）： 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 胰岛素(通常为基础型) 最高 风险最大 增加 低血糖 可变的 GLP-1受体激动剂 高 低风险 减轻 G1 高 磺脲类 高 中度风险 增加 低血糖 低 DPP-4抑制剂 中 低风险 中性 罕见 高 二药联用 疗效( ↓ HbA1c) 低血糖 体重 主要不良反应 花费 - Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.

  7. 各学术组织对于胰岛素起始时机的推荐有所不同各学术组织对于胰岛素起始时机的推荐有所不同

  8. 目录 国内外指南推荐： 2型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 1 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 2 早期胰岛素强化治疗显著改善β细胞功能，降糖效果明显 3 预防远期并发症 4

  9. 2型糖尿病的两大发病机制 基因易感性 环境 糖耐量正常 糖耐量减低 糖尿病 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 受损 第一时相胰岛素 反应缺失 胰岛素脉冲分泌受损 β细胞衰减期 β细胞衰竭期 Joslin-糖尿病学第14版.

  10. 60 缓慢减退阶段 1.7%/年 快速减退阶段 ~18.2%/年 50 40 30 β-细胞功能 (HOMA%B) 20 10 0 –15 –10 –5 0 5 10 糖尿病确诊时间 (年) 8–10年内饮食治疗失败 2–4年内饮食治疗失败 10年内饮食治疗未失败 5–7年内饮食治疗 β细胞功能下降的两个阶段 Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:281–288.

  11. 人类β细胞数量随血糖升高而减少 Obese Lean p=0.05 p<0.01 p<0.05 3 p<0.05 2 β-cell volume (%) 1 0 No diabetes IFG Type 2 diabetes No diabetes Type 2 diabetes Butler et al. Diabetes 2003;52:102– 110.

  12. β细胞对葡萄糖的敏感性下降早于外周组织且下降幅度更大β细胞对葡萄糖的敏感性下降早于外周组织且下降幅度更大 在NGT范围的上限时 • 外周组织胰岛素敏感性仅降低20% • β细胞对葡萄糖刺激的反应性下降50-70% 100 90 % of best obese NGT group 80 胰岛素敏感性 70 60 50 40 30 β细胞 葡萄糖敏感性 20 10 NGT IGT 0 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2-h plas ma glucose(mmol/l) EleFerrannini, et al. J ClinEndocrinolMetab 2005; 90: 493–500.

  13. 华裔及日裔美国人β细胞功能低于白种人 （校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素） p=0.0011 p=0.0025 指数 HOMA% 非西班牙裔白种人 非西班牙裔白种人 日裔美国人Vs. 华裔美国人Vs. Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61.

  14. 胰岛素分泌特点决定亚裔T2DM患者需要更早启动胰岛素治疗胰岛素分泌特点决定亚裔T2DM患者需要更早启动胰岛素治疗 早在IGT阶段胰岛素分泌水平就有很的大差异 胰岛素水平(mU/ml) 100 美国白种人 80 60 40 日本人 20 0 80 120 160 200 FBS(mg/dl) Yutaka Seino, Japan Diabetes Society, 2005.

  15. 早期干预：餐后血糖更有价值糖化血红蛋白8.5％以下，餐后血糖贡献超过50％早期干预：餐后血糖更有价值糖化血红蛋白8.5％以下，餐后血糖贡献超过50％ 餐后血糖 a,b 空腹血糖 c c a 贡献(%) a b ＜7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 ＞10.2 HbA1c quintiles a, significant difference was observed between fasting and postprandial plasma glucose (paired t test); b, significantly different from all other quintiles (ANOVA); c, significantly different from quintile 5 (ANOVA). Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 881–5.

  16. 东西方2型糖尿病患者的差异

  17. 综合疾病特点和社会因素，制定适合中国2型糖尿病患者的胰岛素治疗方案综合疾病特点和社会因素，制定适合中国2型糖尿病患者的胰岛素治疗方案 • 医疗资源相对缺乏 • 支付能力 • Β细胞功能缺陷 社会因素 • 医保报销 疾病特点 • 患者BMI较低 • 方便性 • 餐后血糖升高更常见 • 患者依从性 • 饮食以碳水化合物为主

  18. 目录 国内外指南推荐： 2型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 1 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 2 早期胰岛素强化治疗显著改善β细胞功能，降糖效果明显 3 预防远期并发症 4

  19. 新诊断患者胰岛素强化治疗2周，缓解组β细胞功能显著改善新诊断患者胰岛素强化治疗2周，缓解组β细胞功能显著改善 • 一项研究纳入138例新诊断2型糖尿病患者(空腹血糖＞11.1mmol/L)，患者入院后接受胰岛素泵(CSII)治疗2周 LnHOMA-β ∆AIR (pmol•l-1• min-1) • 极佳的血糖控制定义为空腹血糖≤6.1mmol/L且餐后血糖≤8.0mmol/L • 缓解定义为CSII强化治疗后患者无需药物治疗可长期使(≥12个月) 血糖水平维持在正常水平 YANBING LI, et al. Diabetes care 2004 Nov ; 27 (11): 2597-602.

  20. 新诊断患者胰岛素强化治疗2周后，β细胞功能恢复，血糖获得长期有效控制新诊断患者胰岛素强化治疗2周后，β细胞功能恢复，血糖获得长期有效控制 • 一项13例新诊断2型糖尿病患者参与的长期研究，患者使用胰岛素泵(CSII)治疗2周，2周后患者进行单纯饮食控制血糖，并进行长期随访 9 8 7 6 5 治疗前 CSII 单纯饮食控制 血糖(mmol/L) 5 10 15 20 25 30 时间(月) Ilkova H et al. Diabetes Care 1997;20: 1353–56.

  21. 胰岛素强化治疗更持久改善急性胰岛素应答 P<0.0001 1400 完全缓解组使用CSII治疗 完全缓解组使用MDI治疗 完全缓解组使用OHA治疗 1200 P=0.006 1000 800 急性胰岛素应答(pmol/L•min-1) 600 400 200 0 200 治疗前 治疗后 1年时 CSII：胰岛素泵 MDI：多次皮下胰岛素注射 OHA：口服降糖药物 *急性胰岛素应答：反映早相胰岛素分泌功能，用来评估β细胞功能的常用指标 #完全缓解定义为降糖达标(FPG＜6.1mmol/L且PPG<8mmol/L)后，采用非药物治疗FPG＜7.0mmol/L且PPG＜10.0mmol/L Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60.

  22. 胰岛素强化治疗更多患者完全缓解 100 80 70 60 40 20 0 CSII MDI OHA P=0.0012 CSII& MDI组 vs OHA组 完全缓解患者比例(%) 51.1% 44.9% 26.7% 0 90 180 270 360 450 缓解后的天数 CSII：胰岛素泵 MDI：多次皮下胰岛素注射 OHA：口服降糖药物 Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60.

  23. 新诊断患者早期启动胰岛素治疗更持久降糖 • 一项为期2年的多中心、随机对照研究，纳入39例病程<2年的胰岛细胞抗体阴性的2型糖尿病患者，患者年龄35-70岁 9 胰岛素较格列本脲更持久控制患者血糖水平 8 HbA1c平均值(%) # 7 格列本脲 n=21 胰岛素 n=18 * 6 § * 5 0 1 2 时间(年) *P <0.01 基线 vs. 第1年, §P<0.005 基线 vs.第2年, #P<0.01 第1年 vs. 第2年 Alvarsson M et al. Diabetes Care 2003;26: 2231–37.

  24. 目录 国内外指南推荐： 2型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 1 尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹 2 早期胰岛素强化治疗显著改善β细胞功能，降糖效果明显 3 预防远期并发症 4

  25. VADT 研究：高血糖的代谢记忆效应 进入 VADT强化干预组之前 进入 VADT强化干预组之后 高血糖的 代谢记忆效应 驱动高血糖引起的 并发症危险 9.5 9.0 8.5 8.0 HbA1c (%) 7.5 7.0 6.5 6.0 10 1 5 12 14 17 8 13 15 2 7 9 11 16 3 4 6 糖尿病病程(年) Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:1219–1226.

  26. 糖尿病治疗的核心目标：预防CVD事件 糖尿病治疗：早期干预很重要 • 预防微血管并发症：早期干预，持续获益 • 预防大血管并发症：早期干预，长期获益 早期干预：更多获益；晚期干预，更多疑惑 干预的时机有时比干预本身更加重要

  27. DCCT 研究：DM早期高血糖与微血管并发症关系更密切 2.4年 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 越早干预，获益越显著 糖尿病视网膜病变相对危险贡献 前5年干预收益最大 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 HbA1c 达到糖尿病水平的时间（年） Lind M, et al. Diabetologia. 2010 Jun;53(6):1093-8.

  28. 早期代谢控制可以改变糖尿病的自然进程并产生持久获益早期代谢控制可以改变糖尿病的自然进程并产生持久获益 0.6 强化治疗 0.4 并发症进展的累积发病率 0.2 常规治疗 强化治疗 0 9.0 8.5 8.0 HbA1c (%) 7.5 7.0 6.5 6.0 8 0 1 2 3 4 6 7 9 10 5 试验后的随访期 试验期（5年） 1 Writing Team for DCCT. JAMA 2002; 287: 2563-2569. 2 UKPDS. Diabetes 1995; 44: 1249-1258. UKPDS. Diabetes 195; 44: 1249-1258. LeRoith DM, Fonesca V, Vinik A. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 85-90.

  29. DCCT/EDIC 研究：早期强化治疗降低心血管事件发病风险 A B 0.12 0.12 常规治疗 0.10 0.10 0.08 0.08 预设心血管终点事件累计发生率 0.06 0.06 预设心血管终点事件累计发生率 常规治疗 0.04 0.04 0.02 0.02 强化治疗 强化治疗 0.00 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718192021 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718192021 入组后时间(年) 入组后时间(年) 患者 患者 常规治疗 常规治疗 强化治疗 强化治疗 全部事先定义的心血管终点 相对危险下降42％，P=0.02 非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57％，P=0.02 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53.

  30. DCCT/EDIC研究：视网膜和肾脏病变进一步改善 DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

  31. UKPDS 10年随访研究：早期强化治疗降低并发症及死亡风险 A 糖尿病相关终点 C 心梗 P=0.03 P=0.04 1.4 1.4 1.4 1.4 P=0.052 P=0.01 1.2 1.2 1.2 1.2 1.0 1.0 1.0 1.0 风险比 风险比 0.8 0.8 0.8 0.8 0.6 0.6 0.6 0.6 0.4 0.4 0.4 0.4 1997 1999 2001 2003 2005 2007 1997 1999 2001 2003 2005 2007 1997 1999 2001 2003 2005 2007 1997 1999 2001 2003 2005 2007 G 全因死亡 E 微血管病变 P=0.006 P=0.01 P=0.001 P=0.44 风险比 风险比 事件数 常规治疗 磺脲-胰岛素 事件数 常规治疗 磺脲-胰岛素 事件数 常规治疗 磺脲-胰岛素 事件数 常规治疗 磺脲-胰岛素 214 489 267 610 330 737 400 868 460 1028 537 1163 186 387 212 450 239 513 271 573 296 636 319 678 121 225 438 963 498 1151 155 277 187 338 571 1292 205 378 620 1409 651 1505 212 406 686 1571 222 429 在使用磺脲类-胰岛素强化降糖患者中，不仅微血管转归的改善持续存在 而且还出现了新的大血管转归(心肌梗死)和全因死亡的显著改善 N Engl J Med. 2008 ;359(15):1577-89.

  32. 2009 ADA VADT 的启示 强化治疗效果与糖尿病病程的关系： 心血管事件风险增加 （IC组增加2倍） >20年 无明显收益 16-20年 心血管事件风险下降 （IC组主要心血管事件下降40%） < 15年 行动的时机往往是决定行动成败的决定性因素 Duckworth W., et al., VADT update, 69 ADA. OP 2009.

  33. 总 结 1 2 3 • 国内外指南推荐： 2型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗 • 早期胰岛素治疗可以保护β细胞以延缓疾病进展，逆转胰岛素分泌功能，降糖效果明显 • 早期胰岛素治疗可以降低心血管疾病、视网膜和肾脏病变等并发症及死亡风险

  34. THANK YOU!

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