Citokinek és citokinreceptorok

1. Citokinek és citokinreceptorok

2. A citokinek általános jellemzése • A citokinek elsősorban intercelluláris kapcsolatokat közvetítő, kis molekulatömegű glikoproteidek, amelyek az immunválasz folyamán egyebek között az információtovábbításban és az immunválasz szabályozásában játszanak fontos szerepet. • Ezeket a humorális faktorokat nem csak az immunrendszer sejtjei termelik. Ugyanaz a faktor lehet limfocita és monocita eredetű is. Ezért közös nevet kaptak citokin elnevezéssel. • A szinonimaként használt interleukin(IL) elnevezés a leukociták közötti kapcsolat létesítésére utal.

3. Az elsősorban patogének által megindított immunfolyamatokban képződő és szerkezeti hasonlóságot mutató kemotaktikus hatású monokineket kemokineknek nevezik. • Sokszor különböző molekuláknak tulajdonított biológiai hatás egy adott molekula peliotropsajátságával magyarázható, tehát azzal, hogy egy adott citokin különböző célsejteken különböző hatást vált ki. • A citokinek a különböző sejtek membránján megjelenő citokinreceptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. • Autokrinhatás: a citokin visszahat az azt termelő sejtre • Parakrinhatás: a citokint termelő sejt közvetlen közelében lévő sejt a célsejt • Endokrinhatás: a szervezet egy távoli pontján fejti ki hatását a citokin

4. Az immunfolyamatokban aktív citokinek az immunológiailag kompotens sejtek aktiválására, proliferációjára és/vagy differenciálódására kifejtett serkentő vagy gátló hatásuk révén szabályozzák az immunválasz intenzitását és tartamát, befolyásolják a termelődő ellenanyagok mennyiségét és izotípusát, valamint más citokinek képződését. • A citokinek szerepet játszanak a járulékos sejtek és alimfociták együttműködésében, elősegítik a sejtek érését, aktiválódását, differenciálódását, továbbá részt vesznek az immunfolyamatok utolsó fázisában, a különböző sejtek által közvetített effektor funkcióban is.

5. A citokinek legjellemzőbb hatásaik alapján csoportokba sorolhatók. Így vannak: • -elsősorban a természetes immunitásban szerepet játszó, • -főként a hemopoézisbenrészt vevő, • -a limfociták aktiválódását és differenciálódását befolyásoló, • -gyulladási folyamatok létrejöttét és lezajlását szabályozó citokinek. • A legtöbb citokinnek sokféle hatása van és ezért több csoportba is joggal besorolható. Így például a természetes immunitásban fontos szerepet játszó IL-6 a gyulladási folyamatoknak is egyik központi résztvevője, ugyanakkor a B-sejtek plazmasejtté érését és ellenanyag-termelő képességét is befolyásolja.

6. A citokinek különböző csoportjainak jellemzése

7. I.A természetes immunitásban és a gyulladási folyamatokban szerepet játszó citokinek A természetes immunitásban és a gyulladási folyamatokban szerepet játszó citokinek közé azokat sorolják, amelyek a kórokozó (pl. vírus, baktérium) szervezetbe kerülését követően azonnal termelődnek és szabadulnak fel a nem fajlagos immunrendszer sejtjeiből. Ebbe a csoportba tartoznak azinterferonok (IFN,  és ), a tumornekrózis-faktorok (TNF és), az IL-1 és , azIL-6, az IL-10, az IL-12, a migrációt gátló faktor (MIF) és a kemokinek. Ezeknek a citokineknek meghatározó szerepük van egyrészt a fertőzést követő gyulladási reakciók kialakulásában, másrészt a különböző antigénprezentáló sejtekre gyakorolt hatásuk révén a fajlagos immunsejtek aktiválódásának és differenciálódásának szabályozásában.

8. I. / 1. Az akut fázis választ kialakító citokinek • Az akut fázis reakció a szervezet fertőzésre vagy traumára (pl. égés) adott gyors védekező válasza, amely egyes - a májsejtek által termelt – fehérjék mennyiségének a plazmában való hirtelen megnövekedésével jár. Az akut fázis válaszban a TNF, az IL-1 és az IL-6 játssza a fő szerepet. Mindhárom citokin fő forrása a makrofág. Az általuk indukált biológiai hatások nagyban átfednek. • A TNF -t először tumorsejteket ölő és általános leromlást okozó hatása alapján írták le. Gram-negatív baktérium által okozott fertőzést követően, az endotoxin hatására először jelenik meg a vérben, de önmagában is előidézi az időben egymás után kimutatható IL-1 és IL- 6termelődését.

9. A ma IL-1 néven ismert citokint eredetileg ”limfocita-aktiváló faktor”-nak (LAF) nevezték, mivel jelentősen fokozza a szuboptimális mennyiségű mitogénnel stimulált limfociták aktiválódását. Az IL-1-et az akut fázis reakció során főként a monocita-makrofág vonalba tartozó sejtek termelik különböző stimulusok (pl. endotoxin, TNF) hatására. • Az IL-6 a mononukleáris fagociták mellett egyes endotélsejtek, fibroblasztok és aktivált T-sejtek terméke. Ez a citokin a gyulladási folyamatok során a mononukleáris fagocitákból a TNF-et és IL-1-et követően, ill. azok hatására is képződik, és hatása hasonlít a TNF-éhez és az IL-1-éhez.

10. I. / 2. Interferonok • Az INF-okat eredetileg vírusfertőzések kapcsán írták le. Megfigyelték, hogy egy adott vírussal fertőzött szervezetben gyakran védettség alakul ki más vírusokkal szemben, és hogy ez az antivirális állapot a fertőzött sejtekből felszabaduló IFN-nal hozható összefüggésbe. • Az IFN-oknak három típusa ismert: IFN, IFNés IFN.

11. I. / 3. IL-10 • Az IL-10-et eredetileg TH-sejtek termékeként írták le, amely gátolja egyes citokinek (közöttük a IFN) képződését. Gátolja a az IL-12 szintézisét, valamint a B7 kostimulátor molekula megjelenését., s ezáltal a TH1 sejtek aktiválódását. Az IL-10 a makrofágok citotoxikus aktivitását és gyulladás kialakulását is gátolja. Ezzel ellentétben stimulálja a B-sejtek ellenanyag-termelését, és elengedhetetlen a B1-sejtek fejlődéséhez.

12. I. / 4. IL-12 • Az IL-12-nek szerepe van az NK-sejtek és a citotoxikus effektorsejtek aktiválásában. • Az IL-12 fontos szerepet játszik a természetes immunitás során és az intracelluláris baktériumok, gombák és protozoonok ellen megindult antigénspecifikus adaptív immunválaszban egyaránt.

13. I. / 5. Kemokinek • A kemokinek szupercsaládjába kis molekulatömegű, szerkezetileg rokon „csalogató” molekulák tartoznak, melyek funkciója a sejtek adhéziójának fokozása, kemotaxis indukálása és effektor leukociták aktiválása. A kemokinek alkotják az eddig megismert legnagyobb citokin-molekulacsaládot: eddig közel 40 citokint és 15 kemokinreceptort azonosítottak • Kemotaktikus hatásuk révén jelentős szerepük van makrofágok és neutrofil granulociták gyulladás helyszínére vonzásában. • Kemotaktikus hatással nemcsak a kemokinek közé sorolt molekulák rendelkeznek, hanem más limfokinek is.

14. II. A limfociták aktivációját és differenciálódását szabályozó citokinek A limfociták aktiválódásának, proliferálódásának, differenciálódásának és effektorműködésének szabályozásában számos citokin vesz részt. A T- és Bsejtekre ható legfontosabb növekedési, ill. differenciálódási faktorok:

15. II. / 1. IL- 2 ● A celluláris immunológiai ismeretek szempontjából mérföldkövet jelentett az a megfigyelés, hogy T-sejtek kitűnően növekednek olyan tenyészetekben, amelyekhez fitohemaglutininnal (PHA) stimulált T-limfociták felülúszóját adják. Ez az észlelés tette ui. először lehetővé sejtvonalak, sejtklónok folyamatos fenntartását. A T-sejtek növekedését ilyen körülmények között serkentő molekulát eleinte T-sejt-növekedési faktornak , majd később interleukin-2-nek (IL2) nevezték. ● Miután az IL-2-t a T-sejtek termelik, és mind a citokint termelő, mind pedig a környezetben lévő más T-sejtek növekedését is elősegíti, egyaránt tekinthető autokrin és parakrin növekedési faktornak. ● Az IL-2 egyik legfontosabb biológiai hatása, hogy előidézi a nagy affinitású IL-2R megjelenését. A T-sejtek fő autokrin növekedési faktora. Az effektor T-limfociták aktivációindukálta pusztításának folyamatában is fontos szerepet játszik.

16. II. / 2. IL- 15 ● Szerkezetileg és hatásai tekintetében is nagyon hasonló az IL-2-höz, ám nem T-sejtek, hanem főként aktivált monociták, fibroblasztok, epitél- és egyéb nem hemopoetikus eredetű sejtek termelik. ● Az IL-15 nemcsak a különböző T-sejt-populációk és az NK-sejtek érését és aktiválódását segíti elő, hanem e sejtek apoptózisának folyamatában is nagyon jelentős szerepet játszik.

17. II. / 3. IL- 4 ● Az IL-4-et eredetileg mint B-sejt-növekedési faktort írták le. Csak később derült ki, hogy az aktivált T-sejtek által termelt B-sejt-proliferációt fokozó faktor, azIgG1-termelő B-sejtek fejlődését kiváltó faktor és a nyugvó B-sejtek MHCII expresszió növekedését előidéző faktor ugyanaz a molekula ● Az IL-4 az aktivált TH2 sejtekből származó egyik legjellemzőbb citokin. ● Az IL-4 rendkívül sokféle, különböző sejttípusra gyakorolt hatással jellemezhető. ● Ezek közül néhány:

18. ● gátolja makrofágok INFγ általi aktiválódását, a gyulladási citokinek termelését ● -elősegíti TH2 sejtek kialakulását, proliferációját ● -endotélsejteken indukálja egyes kemokinek termelését ● az IL-3-mal szinergizálva hat a hízósejtek érésére és proliferációjára.

19. II. / 4. IL- 13 ● Az IL-13-at elsősorban a T-limfociták termelik. Az IL-13 szerkezetében és hatásait tekintve is nagyon hasonlít az IL-4-hez.

20. II. / 5. TGFβ ● A TGFβ-ra(Transforming Growth Factor) nagyfokú pleiotropia jellemző. Autokrin és parakrin módon egyaránt képes szabályozni az immunsejtek differenciálódását, aktiválódását és proliferálódását, továbbá befolyásolja az adhéziós molekulák megjelenését különböző sejteken. Az immunrendszer sejtjeinek különböző funkcióit általában negatívan befolyásolja, valamint szerepe van a B-sejtek izotípusváltásában is. ● A TGFβ-nak alapvető szerepe van a gyulladás csökkentésében, a szövetek regenerációjában továbbá fibrózis kialakulásában. Mindezek mellett a nyálkahártya által biztosított immunitásban és az orális tolerancia kialakításában is fontos szerepet játszik ez a citokin.

21. III.Az immunsejtek érésére ható citokinek ● Mind a természetes, mind az adaptív immunválasz során képződik számos olyan citokin, amely a csontvelői progenitorok növekedési és érési folyamataira hat. Ezeket a citokineket kolóniastimuláló faktoroknak (CSF) is nevezik. ● Ilyenek:

22. ~IL-3 → granulociták és monociták képződését idézi elő • ~GM-CSF → Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor • ~IL-5 → az eozinofil granulociták növekedésére, érésére, aktiválódására hat • ~SCF → Stem Cell Factor a hemopoetikus sejtek érésére hat • ~IL-7 → szintén a hemopoetikus sejtek érésére hat • ~IL-11 → elsősorban a megakarociták és a monociták érését segíti • IL-9 → a csontvelői eredetű hízósejtek érési faktora.

23. A citokinek receptorai • A citokinek hatásukat a különböző sejteken megjelenő receptoraik közvetítésével fejtik ki. Nagy affinitásuknak köszönhetően a nyugvó sejteken kimutatható, sokszor csupán néhány száz receptormolekula is elegendő az intracelluláris jelsorozat megindításához, a hatás létrejöttéhez. • A citokinreceptorok egy része proteinkinázként (PK), a kemokinek receptorai G-fehérjékhez kapcsoltan, míg a legtöbb citokinreceptor a JAK/STAT jelátviteli úton fejti ki hatását.

24. A citokinreceptorok szerkezeti sajátságaik alapján hétcsaládba sorolhatók: 1. Immunglobulin szupercsalád (Ig-szupercsalád) 2. Tirozin-kináz receptorok 3. hemopoetikus citokinreceptor-család 4. IFN-receptor-család 5. TNF-receptor-család 6. TGFβ-receptor család 7. Hét transzmembrán hélixet tartalmazó család

25. A citokinek hatásának szabályozása • Az immunfolyamatokat, a természetes és az adaptív immunrendszer sejtjeinek működését egyaránt alapvetően befolyásoló, különböző hatásokat kiváltó citokinek a fiziológiás immunválasz során meghatározott sorrendben jelennek meg. Az egyes folyamatokat serkentő és gátló faktorok megfelelő egyensúlya alakul ki. Az egyensúly eltolódása, felbomlása a legkülönbözőbb zavarokhoz vezethet, így szövetkárosító gyulladási folyamatokhoz vagy a védekező képesség bizonyos típusú kórokozókkal szembeni csökkenéséhez.

26. ●Több, különböző szinten akcióba lépő szabályozó mechanizmus létezik. Citokinspecifikus ellenanyagok jelenlétét több szerző kimutatta egészséges felnőtt szérumában. Ezek az antitestek feltehetően részt vesznek a gyulladási folyamatok szabályozásában. A legtöbb citokin termelődésére más citokinek is hatnak, ill.az egyes citokinek előidézik további citokinek expresszióját. Ilyen módon az immunfolyamatok során ún. citokinhálózat alakul ki, melyben az egyes résztvevők független, additív, szinergista vagy antagonista módon befolyásolhatják a sejtek különböző fonkcióit. ● Egyes vírusokról kimutatták, hogy genetikai állományukban citokinekkel vagy citokinreceptorokkal homológ szekvenciákat kódolnak. Vírusfertőzések során ezeknek szerepe lehet a védekező folyamatok hatásosságának csökkenésében.

27. Köszönöm a figyelmet !