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胃癌的化疗

胃癌的化疗. 胃癌的化疗. 概述 胃癌常用的药物 进展期胃癌（ AGC ）的化疗 ★ 术前或术后辅助化疗 胃癌的靶向治疗 小结. 概 述. 世界发病率 10-150/10 万，全球每年新确诊病例约 93.4 万人，位居所有恶性肿瘤的第 2 位； 死亡 70 万人 ，而死亡率位列所有肿瘤的第 4 位 ( 占 10.4 ％ ) 。在我国本世纪估计死于胃癌者每年达 36 万人，占世界同期胃癌死亡人数的 40 ％. 我国的胃癌特点. 三大发病因素： 1)HP 感染； 2) 吸烟； 3 ）高盐摄入

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  1. 胃癌的化疗

  2. 胃癌的化疗 概述 胃癌常用的药物 进展期胃癌（AGC）的化疗 ★ 术前或术后辅助化疗 胃癌的靶向治疗 小结

  3. 概 述 世界发病率 10-150/10万，全球每年新确诊病例约93.4万人，位居所有恶性肿瘤的第2位； 死亡70万人 ，而死亡率位列所有肿瘤的第4位 (占10.4％) 。在我国本世纪估计死于胃癌者每年达36万人，占世界同期胃癌死亡人数的40％

  4. 我国的胃癌特点 三大发病因素：1)HP感染；2)吸烟；3）高盐摄入 三高：1）发病率高，30-70/10万,男女比例约为3：1, 发病高峰年龄为50-60岁；2）转移率高>50%；3）死亡率高（>30/10万） 三低：1）早诊断率低（<10%）；2）根治切除率低（<50%）；3）5年生存率低（≤50%）

  5. 概 述 全身化疗使胃癌患者受益，明显延长寿命，提高1及2年生存率，并可改善生活质量。全身化疗进步带动辅助化疗、区域化疗发展。胃癌至今还没有规范标准化疗方案，根治术后辅助化疗是否有益尚有争议。进入新世纪以来新药新方案的临床研究形成主流，并取得成效.

  6. 胃癌常用的药物

  7. 胃癌目前常用的有效药物 单药治疗胃癌有效率 ≥15% 的传统药物:5-Fu 、PDD 、MTX 、MMC 、 ADM 、 EPI、VP-16 、 BCNU等 新药及其衍生物 :紫杉醇、多西紫杉醇、 CPT-11、L-OHP 、UFT 、Xeloda 和 S-1 等 单药近期缓解率（ RR ） 17% ～ 30% 左右，使患者生存期延长

  8. 进展期胃癌（AGC）的化疗 晚期胃癌的预后差，5年生存率<10％。与最佳支持治疗（BSC）相比，化疗确实可以缓解患者临床症状,延长生存期，从而起到姑息性治疗的作用

  9. 进展期胃癌（AGC）的化疗 晚期胃癌还没有标准的化疗方案，目前被公认胃癌化疗方案构成以5－Fu类或铂类为基础与新药方案。 5-Fu 与 PDD 在抗癌作用上构成互补性抑制，而 5-Fu 加上亚叶酸钙可以增效已经获得学术界共识和公认。 AGC当今治疗的水平，近期有效率一线联合化疗40%-50%，mTTP 6个月，mOS 10个月，1年生存率 30%-40%

  10. 第一代方案FAM 方案 FAM方案曾经被ECOG推荐为晚期胃癌的标准方案, NCCTG对FAM方案、5-Fu单药和5-Fu加ADM进行比较，生存状况无差异，但联合化疗方案有效率高，因此姑息治疗中多采用联合化疗. 有效率29%～42% ，MST 5.5～9个月，MMC存在延迟性和累积性骨髓抑制，显著而长久；各种改良的FAM方案生存期与原始 FAM 方案一致 该类方案目前已被完全淘汰

  11. 第二代化疗方案 20世纪80年代末，基于 5-Fu、MTX、PDD和ADM 类，包括 EAP、ELF、ECF、FP（ 5-Fu 持续静滴）和 FAMTX 方案，化疗效果有所提高，在Ⅱ期临床研究有效率30%～60% ，缓解期延长。随机对照的Ⅲ期临床试验Ⅱ期研究的结果很难重复，仅ECF方案被证实具有可比的有效性.

  12. AGC全身化疗的最新药物 奥沙利铂 乐沙定® 卡培他滨 希罗达® 多西紫杉醇 泰索帝® 紫杉醇 泰素® 依立替康 开普拓®

  13. 进展期胃癌基本化疗方案 目前被公认胃癌化疗基本方案构成是以5－Fu类或铂类为基础与新药联合组成二、三药联合方案, 没有标准方案. 5-FU至今仍是胃癌联合化疗的最基本药物. LFP及ECF/LFEP是治疗晚期及局部进展期胃癌国际公认的推荐方案，也是新药临床试验必选的对照方案,有效率40%～50%，中位生存9～10个月；对耐药和复发的病人疗效差.

  14. 5-FU规范用药进展 5-FU至今处于治疗胃癌的主导地位，主要是由于对5-FU机制认识的深入和给药方式的改进。 主要进展有两点： （1）亚叶酸钙的生化调节使5-FU增效； （2）5-FU的持续输注射（continuousintravenous infusion,ci）,对癌细胞杀伤作用加强.

  15. D/HLD DDP+5-Fu方案比较 HD DDP干扰破坏DNA的结构与功能，阻碍DNA合成;低剂量(LD)DDP<20 mg/m2改变了细胞膜的通透性，生化调节5一Fu增效。治疗AGC疗效无差别，有效率分别53%和49%，3/4级不良反应分别为0-5%和10-26%，LD DDP不良反应低. 国内近年来临床报告90％以上采用LD DDP(10～20mg/m2)+5-Fu±第3药，与HD DDP+5一Fu±第3药治疗AGC的疗效也无差别.

  16. LD/DDP+5-Fu的规范用法 • 3周5日FU持续静滴PF方案：每21-28d为一周期 PDD 20mg/d;IV d1～d5；5-Fu 500-600mg/m2 CIVgtt d1～d5； • De Gramont LV5-Fu2 方案:14d为一周期 LV 200mg/m2 iv(2h);d1-2; 5-Fu 400 mg/m2(blous) d1-2 5-Fu 600mg/m2 (civ 22h) d1-2 • LV5-Fu2改良方案:每14d 为一周期 LV 400mg/m2 iv (2h) d1;5-Fu 2400mg/m2 civ 46h

  17. 进展期胃癌新一代化疗方案 （一）含紫杉类化疗方案 （二）含奥沙利铂的化疗方案 （三）含 CPT-11 的化疗方案 （四）含卡培他滨的化疗方案

  18. （一）含紫杉类化疗

  19. 紫杉类药物 • 包括紫杉醇（PTX）和多西紫杉（TXT），作用于细胞周期M期，为CCSA类药。其作用靶点是微管的微管蛋白，使微管聚合，形成无活性的微管聚合物，阻止细胞分裂，致使细胞死亡。本类药抗癌谱广，对多种肿瘤有效，是近年抗癌药最重要进展之一。

  20. 紫杉类药物 • 近十年来紫杉类单药及联合方案治疗AGC走向高潮，统计2000～2005年ASCO报告含紫杉类药治疗AGC的比例逐年增加，2005年占到47％跃居首位，国内大陆报告也有增多之势。

  21. 紫杉类单药 • 日本和韩国业已获批准用于胃癌。一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率在20%以上。 • Ajani等以紫杉醇(Taxol ) 单药治疗进展期胃癌患者， 200mg/ m 2 ，21天为一周期，连用2周期后评价。结果：13例为3小时静脉滴注， PR 1 例，MR 3 例；17 例为24 时持续滴注，PR4例，MR3例，总有效率17% ( 5/30 )，中位缓解期6.5个月。虽然24h滴注有效率略高，但骨髓抑制也更明显。

  22. 紫杉醇单药治疗晚期胃癌 作者 剂量(mg/m2) 例数 先前治疗 CR(%) PR(%) MST (月) Ajani 250 33 N 0 17 NR Cascinu 225 36 Y 0 22 8 Ohtsu 210 60 Y 0 23 11 Horikoshi 210 32 Y 0 28 7.8

  23. 紫杉醇单药二线治疗 病例数： 36例 PELF方案失败的进展期胃癌 方 法： Taxol 单药， 225mg/m2，q21d， 连用2周期后评价。 结 果： • RR 22%（8/36）， 44%（16/36）治疗后QOL改善。中位缓解期5个月, MST 8个月，主要的毒副反应为骨髓抑制，III度以上占17%（6/36）。 • 作者认为Taxol是一线方案化疗失败后进展期胃癌的有效挽救药物。 Cascinu,et al. Anticancer Drugs.,1998 , 9(4):307

  24. 紫杉类联合化疗 紫杉类药物已经成为治疗晚期胃癌的新一类高效药物。现今多主张多西紫杉醇与其他药物联合化疗。近几年的ASCO年会上，报告多篇紫杉类药物联合用药治疗进展期胃癌的论文，特别是多西紫杉醇，除了与PDD/5-Fu联合外，还有与 Xeloda 、 CPT-11及S-1 ，说明有关研究已经成为新的热点

  25. 紫杉类联合化疗方案

  26. TF方案初治局部进展期或转移性胃癌 方案：Taxol 175mg/m2 ，3h，d1； 5-Fu 1.5g/m2 ，3h，d2，q21天 入组病例:29例 结果: CR 7例，PR 12例， RR为65% ，中位生存　　　　　　　　　 期12个月（2～30个月），2年生存率大于20% 结论：TF方案对进展期胃癌有效，生存期较其它一线方案更优. (Murad, et al.)

  27. TPF方案治疗进展期胃癌 入组病例数 (n=41) 用药方案: Taxol 175 mg/m2 , 3h，d1 DDP20mg/m2/d, d1-5 5-Fu 750mg/m2/d，24h，d1～5, Q28d (Kim ,et al)

  28. TPF方案治疗进展期胃癌结果 CR 9.7% (4/41) PR 41.5% (17/41) RR 51% mTTP 26w 不良反应: G3/4粒缺34%,粘膜炎、恶心、呕吐、 腹泻和周围神经毒性

  29. TPF方案治疗进展期胃癌 结论: TPF方案为中晚期胃癌的有效方案，毒性 较低，可以耐受

  30. FDA 批准DCF方案治疗晚期胃癌 • 2006年3 月，在美国 FDA 对新药上市补充申请（sNDA 进行优先审核后，批准了泰索帝联合PDD 和-Fu （DCF方案）治疗以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌 (GE ，贲门 ) 患者。这是FDA 十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择。

  31. 结　　　论 　多西紫杉醇对胃癌确切有效，与PDD或5-Fu组成的联合方案与现在常用的化疗方案相比，其疗效明显提高，毒性可以耐受或控制，对延长进展期患者的生存期似有优势 .

  32. 常用的紫杉类联合化疗方案 • 1.TCF 方案 PTX 135-175mg/m2/d, IV d1； PDD 20mg/m2/d, IV d1～5； 5-Fu 750mg/m2/d,CIV(24h持续静滴)，d1～5； 　　 q28d .

  33. 常用的紫杉类联合化疗方案 • 2.DC 方案 DTX 75mg/m2 IV d1，q28d ； PDD 75mg/m2 IV d1， q28d .

  34. 常用的紫杉类联合化疗方案 3.DCF 方案 DTX75～85mg/m2 IV d1； PDD 75mg/m2 IV d1； 5-Fu 750mg/m2/d CIV(24h持续静滴)，d1～5； q21d .

  35. (二)含奥沙利铂的化疗

  36. 含奥沙利铂的化疗 奥沙利铂(LOHP，OxA)是第三代铂类药物, 与DDP、cBP无交叉耐药，对 5-FU 耐药有效，与5-Fu有协同作用，无心、肾、耳毒性不良反应，不脱发，血毒性少于CBP，胃肠反应轻于DDP，特有限制性可逆性周围感觉神经障碍。

  37. 含奥沙利铂的化疗 • OXA+5-Fu(FOLFOX)治疗晚期结直肠癌已确认为一线标准方案。 • 2001年以来FOLFOX治疗AGc是国内外最常用新方案之一。3/4级不良反应：ANC减少15％～20％，PLT 0-10％，胃肠道反应10％～20％，3级周围神经感觉异常20％。 • FOLFOX治疗AGc有效率高，安全性好。 • FOLFOX4/6以及国内外报告结果无差别，已有用于围手术辅助化疗报告。多数报告提示OS延长不理想。

  38. 含奥沙利铂的化疗 • FOLFOX（ OXA 与 CF/ 5-Fu）方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，也可以作为晚期或转移性胃癌的二线方案或解救性治疗使用。

  39. FOLFOX方案 • （ 1 ） FOLFOX1 方案 L-OHP130mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 500mg/m2 IV gtt D1 、2 ； 5-Fu 1500～2000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w . • （ 2 ） FOLFOX 2 方案 L-OHP100mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 500mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 1500～2000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w.

  40. FOLFOX方案 • （ 3 ） FOLFOX 3 方案 L-OHP 85mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 500mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 1500～2000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w.

  41. FOLFOX方案 （ 4 ） FOLFOX 4 方案 L-OHP 85～100mg/m2 IV gtt ， 2h D1； CF 200mg/m2/d IV gtt ， 2h , D1，2 ； 5-Fu 400mg/m2 Bolus IV ， h2 d1，d2 ； 600mg/m2/d CIV ，h2～h24，d1，2 ; q2w. 铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用 FOLFOX 4方案的II 期研究显示， 该方案的有效率为 26 ％( 6/23 )，中位的总生存时间7.3 个月

  42. FOLFOX方案 • （5 ） FOLFOX5 方案 L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 200mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 400mg/m2 IV D1、2 ， 5-Fu 600mg/m2 CIV D1、2 ； q2w .

  43. FOLFOX方案 （ 6 ） FOLFOX 6 方案 L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 400mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 400mg/m2 IV D1， 5-FU 2400-3000mg/m2 CIV 46h ； 　　　 q2w . 治疗胃癌的有效率为50％，完全缓解率为4％

  44. FOLFOX方案 • FOLFOX7 方案 L-OHP130mg/m2 IV gtt 2h D1 ， CF 400mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 2400mg/m2 CIV 46h ； q2w .

  45. 含奥沙利铂的化疗 • 以 FOLFOX 4和FOLFOX 6方案研究和应用较多。 • 对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用 FOLFOX 4方案的II 期研究显示，该方案的有效率为 26 ％( 6/23 )，中位的总生存时间7.3 个月。

  46. 含奥沙利铂的化疗 • 第38届ASCO年会上 Artru P 、Chao Y和我国的金懋林教授分别发表了3 篇Ⅱ期临床试验报告，共118例可以评价，有效率在42.5%～55.2%之间，TTP 5～6个月，MST 8 ～8.5个月。 • 因此，国内、外学者初步认为FOLFOX方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高，效果好，毒性可以耐受.

  47. (三)含CPT-11的化疗

  48. 拓扑异构酶I抑制剂 • 拓扑异构酶I抑制剂一IRI喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPO I药物，CPTs与TOPOFDNA形成稳定复合物，使DNA单链的切口不能再结合，不能复制使细胞繁殖停止。CPTs抗瘤谱广，属于CCSA药，主要作用在s期。我国于20世纪70年代由喜树提取CPT，后又研制出10-羟基喜树碱(HCPT，羟喜)，是目前国内治疗AGC最常用药物之一。

  49. 含CPT-11的化疗 CPT-11先后被日本、欧洲、美国和中国批准为结直肠癌的一、二线化疗药物。

  50. CPT-11单药 • 单药治疗AGC1994～2002年5篇报告161例，RR 19％(14％～23％).

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